譚妍迪，趙云，周軍，劉朝奇，李明陽

（1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 超聲科，湖北 宜昌443000）

甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）是指原發(fā)腫瘤最大直徑≤1 cm的甲狀腺癌[1]，其病灶小、發(fā)病隱匿且多并存其他類型的甲狀腺疾病[2]，因此通過常規(guī)的二維超聲及其他影像方法、穿刺活檢等檢出率均不理想[3]。超聲彈性成像是在常規(guī)二維超聲基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種檢測技術(shù)，其可基于圖像色彩的差異顯示出組織的硬度信息，而通過彈性分級、彈性參數(shù)來判斷腫瘤的性質(zhì)[4]。目前關(guān)于常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像技術(shù)診斷PTMC的研究已有很多，且取得了重要的成果。本文基于Meta分析對此聯(lián)合技術(shù)診斷PTMC的效果進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像對甲狀腺微小癌的國內(nèi)外診斷性相關(guān)文獻(xiàn)，語種包括中文和英文。

1.1.2 研究對象⑴研究對象為PTMC患者（病灶直徑≤10 mm）；⑵相關(guān)的研究指標(biāo)包括敏感性，特異性，真、假陽性值，真、假陰性值等；⑶單次研究對象數(shù)量需大于30例；⑷研究類型為一次或原始研究。

1.1.3 診斷方法應(yīng)用的診斷方法為常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像技術(shù)，金標(biāo)準(zhǔn)為病理結(jié)果。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)相應(yīng)的結(jié)果指標(biāo)主要包括陰、陽性似然比，合并特異性、敏感性、診斷比值比，此外還有受試工作特征（SROC）曲線，確定出對應(yīng)的曲線下面積（AUC）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)⑴屬于綜述性或者報道性文獻(xiàn)；⑵重復(fù)發(fā)表的論文中只取最近發(fā)表的；⑶相關(guān)的重要數(shù)據(jù)不全或者缺失；⑷研究內(nèi)容涉及常規(guī)超聲和超聲彈性成像，但沒有兩者聯(lián)合診斷的指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索了從2013年1月—2018年8月期間該方面的診斷研究文獻(xiàn)，只包括中、英文。由2名研究員獨立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，使用主題詞和自由詞的結(jié)合，中文檢索式：“常規(guī)超聲”或“超聲彈性成像”和“甲狀腺微小癌”；英文檢索式：“Conventional Ultrasound” OR“Ultrasound Elastography” AND “Papillary Thyroid Microcarcinoma”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

基于制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者嚴(yán)格的按照系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告（PRISMA）流程獨立完成文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)表制定，各自獲取1份數(shù)據(jù)，并對2份數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉對比，如意見不一致，則協(xié)商決定或咨詢第三方，最終達(dá)成一致。采取自制的資料提取表提取資料如下：第一作者、發(fā)表日期、樣本量總數(shù)、良惡性樣本數(shù)、研究對象的平均年齡、四格表數(shù)據(jù)：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）、敏感性、特異性等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者采用診斷性試驗準(zhǔn)確性評價工具（QUADAS）工具對納入研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行方法學(xué)評估，并交叉核對，如與分歧，則協(xié)商解決或咨詢第三方，最終達(dá)成一致。對 QUADAS工具的16項條目，采用“是”、“否”、“不清楚”3個標(biāo)準(zhǔn)對每個研究進(jìn)行質(zhì)量評估?！笆恰睘榉蠘?biāo)準(zhǔn)，“否”則相反，相關(guān)的信息不全面或者只有部分滿足為“不清楚”[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

基于相關(guān)的數(shù)據(jù)結(jié)果建立ROC平面圖，且確定出Spearman相關(guān)系數(shù)，判斷閾值效應(yīng)導(dǎo)致異質(zhì)性的存在情況。如存在這種效應(yīng)，SROC曲線呈肩臂狀分布，或者特異度與靈敏度呈負(fù)相關(guān)，且P＜0.05。使用方差對結(jié)果的差異進(jìn)行檢驗（設(shè)置的檢驗水平為α=0.1），且基于I2定量確定出差異大小。如果所得結(jié)果存在和非閾值效應(yīng)有關(guān)的差異，則在一定的隨機(jī)效應(yīng)模型基礎(chǔ)上開展Meta分析，建立起相關(guān)的SROC曲線，同時計算出AUC指標(biāo)，根據(jù)AUC值的大小評價診斷性試驗的價值，AUC在0.5～0.7為診斷準(zhǔn)確率較低，AUC為0.7～0.9為診斷準(zhǔn)確性中等，AUC＞0.9時為診斷準(zhǔn)確性較高；如果判斷分析發(fā)現(xiàn)所得結(jié)果沒有明顯的統(tǒng)計差異，則通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，計算總敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比和診斷優(yōu)勢比（DOR），繪制SROC曲線并計算AUC。

1.6 發(fā)表偏倚評價

使用Deek漏斗圖來評價納入研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖通過Stata 12.0統(tǒng)計軟件繪制，若P＜0.05則說明存在發(fā)表偏倚，若P≥0.05則表示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過層層篩選后選取16篇文獻(xiàn)[6-21]，包括病灶2826例，圖1示文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價

納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表1-2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評價Table 2 Assessment of the risk of bias of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗Spearman相關(guān)分析檢測結(jié)果為0.102（P=0.708），ROC平面不呈肩臂狀，結(jié)果表明不存在和閾值效應(yīng)相關(guān)的差異，其他相關(guān)的異質(zhì)性檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對應(yīng)的合并和各研究相關(guān)的診斷比值非共線，據(jù)此可判斷出存在非閾值效應(yīng)相關(guān)的差異。對其他來源的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示入選資料總的異質(zhì)性較高（特異度：χ2=134.26，P=0.000，I2=88.8%； 敏感度：χ2=137.07，P=0.000，I2=89.1%；DOR：Cochran-Q=70.27，P=0.000），應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。

2.3.2 敏感度分析對于以上分析的異質(zhì)性，為觀察合成結(jié)果穩(wěn)定性水平，對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行排除之后，確定出相關(guān)的特異度等指標(biāo)，結(jié)果表明沒有明顯的改變，據(jù)此也可判斷出選擇的文獻(xiàn)滿足穩(wěn)定性要求，不同研究結(jié)果沒有明顯的異質(zhì)性，所得結(jié)論可靠。

2.3.3 合并分析在此方面分析過程中應(yīng)用了隨機(jī)效應(yīng)模型，在此基礎(chǔ)上確定出對應(yīng)的合并敏感度為0.91（95%CI=0.89～0.92）、特異度為0.90（95%CI=0.89～0.92）、陽性似然比為8.94（95%CI=5.45～14.65）、陰性似然比為0.09（95%CI=0.05～0.16）、DOR為103.05（95%CI=52.06～203.98）、SROC曲線AUC為0.9657、Q指數(shù)為0.9130（圖2-6）。

圖2 常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像診斷PTMC的DORFigure 2 DOR of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

圖3 常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像診斷PTMC的敏感度Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the sensitivity of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

圖4 常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像診斷PTMC的特異度Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the specificity of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

圖5 常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像診斷PTMC的陰性、陽性似然比的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the positive and negative likelihood ratio of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

圖6 常規(guī)超聲聯(lián)合超聲彈性成像診斷PTMC的陰性和陽性似然比的SROCFigure 6 SROC of the positive and negative likelihood ratio of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

2.3.4 發(fā)表偏倚檢測Stata12.0得出Deek漏斗圖，顯示各研究均勻分布于回歸線兩側(cè)，且不對稱檢驗結(jié)果顯示本研究不存在明顯發(fā)表偏倚（P=0.485）（圖7）。

圖7 Deek漏斗圖識別發(fā)表偏倚Figure 7 Deek's plot for assessing publish bias

3 討 論

本文依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選擇了16個研究文獻(xiàn)，2826個病灶，相關(guān)的Meta研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過這種聯(lián)合檢測技術(shù)鑒別PTMC的能力較強(qiáng)，對應(yīng)的特異度達(dá)到了90%，且敏感度為91%，據(jù)此可判斷出漏診率為9%、誤診率10%；陽性似然比為8.94，表明兩者聯(lián)合診斷PTMC的能力較強(qiáng)，陰性似然比為0.09，表明可很好的排除惡性病灶。對應(yīng)的曲線下面積為0.9657,據(jù)此可判斷相應(yīng)的診斷效能也達(dá)到較高水平。并且特異度和敏感度的95%CI的范圍較小，據(jù)此可判斷穩(wěn)定性較好。且剔除不同研究后相關(guān)的效應(yīng)量未發(fā)生變化，據(jù)此可判斷出所得結(jié)果穩(wěn)定性高。

PTMC的病情進(jìn)展慢，但存在相應(yīng)的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡的風(fēng)險，致死率為1%[22]，并且年輕患者侵襲性較強(qiáng)，尤其是存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[23]，因而早期及時的診斷很有必要[24]。超聲檢查方便快捷、價格便宜，且超聲對甲狀腺疾病的檢出率明顯優(yōu)于CT、MRI和核素檢查等，因此超聲是甲狀腺疾病的首選檢測。在常規(guī)二維超聲中，甲狀腺微小病灶的良惡性特征可能不太明顯，因為當(dāng)微小病灶浸潤范圍小或尚未突破基底膜向周圍浸潤而引起周圍組織的繼發(fā)改變時，常規(guī)超聲常呈形態(tài)規(guī)則、邊界清晰圖像，無明顯惡性特征而不利于診斷。而超聲彈性成像技術(shù)由于主要通過綜合分析組織硬度來診斷，與常規(guī)二維超聲成像機(jī)制不同，所以可更好地發(fā)現(xiàn)甲狀腺微小病灶，并且更準(zhǔn)確地進(jìn)行良、惡性鑒別診斷[25]，尤其是對乳頭狀癌的檢查率非常高。但各類組織的彈性系數(shù)是重疊的，因而此種檢測過程中可能出現(xiàn)誤診問題[26]，彈性成像的局限性如下：⑴PTMC常合并其他類型的甲狀腺良性疾病，因合并的病灶中纖維組織、鈣化組織等其他成分含量較多，從而使結(jié)節(jié)的彈性相對增大或較小[27]；⑵生長在甲狀腺近下級或者峽部的結(jié)節(jié)因受周圍骨質(zhì)等組織影響檢測有一定誤差[22]；⑶Huang等[28]所做的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于部分太小PTMC病灶，因?qū)?yīng)的彈性聲像圖無法顯示出差異很小的硬度，從而導(dǎo)致彈性分級偏低，降低了檢測準(zhǔn)確性。因此，僅使用超聲彈性成像診斷甲狀腺癌會出現(xiàn)誤漏診[29]，而常規(guī)超聲可補充其他方面的診斷依據(jù)，如形態(tài)不規(guī)則、低回聲、回聲邊界不清晰、縱橫比相對較大（≥1）、微鈣化以及暈環(huán)缺乏等。綜上所述，本研究認(rèn)為兩者聯(lián)用優(yōu)勢互補，明顯提高了單純一種方法對PTMC診斷的準(zhǔn)確性。從而做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

本研究納入的16項研究經(jīng)分析顯示存在一定異質(zhì)性，這主要是由非閾值效應(yīng)引起的，在一定程度上可能影響本研究結(jié)論的可靠性。分析其原因：⑴不同研究的患者病程、年齡、疾病程度不同；⑵不同研究常規(guī)超聲及超聲彈性成像診斷PTMC的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一；⑶診斷設(shè)備和診斷醫(yī)師資歷的差異可能會影響檢查結(jié)果。

超聲彈性成像是近幾年發(fā)展而來的新技術(shù)，對鑒別甲狀腺良惡病變具有指導(dǎo)意義。通過本文分析可得常規(guī)超聲與超聲彈性成像兩者結(jié)合起來對PTMC的鑒別診斷具有較高的診斷價值，因而很有必要進(jìn)一步開展兩者聯(lián)合應(yīng)用的研究，為此種技術(shù)有效性的檢測提供一定的支持，同時也可以適當(dāng)?shù)暮推渌嚓P(guān)的影像技術(shù)聯(lián)合檢測[30]，進(jìn)一步提高PTMC診斷的敏感性、準(zhǔn)確性及特異性，減少不必要的病理穿刺。