劉貝 鄭慧 周旺 許芳芳 張金鑫

摘要：目的? 利用三維斑點追蹤成像（3D-STI）技術(shù)獲得左室應(yīng)變參數(shù)及扭轉(zhuǎn)角度，計算心肌綜合指數(shù)（MCI），評估其對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）化療方案隱匿性心肌毒性的診斷價值。方法? 選取我院2017年3月～2018年6月采取GP化療方案的46例NSCLC患者作為化療組，選取同期30例健康志愿者作為對照組。記錄兩組化療開始前基礎(chǔ)狀態(tài)時（T1）、第3次化療結(jié)束后（T2）和第6次化療結(jié)束后（T3）的三維參數(shù)和常規(guī)超聲心動圖參數(shù)，比較兩組左室心肌整體圓周應(yīng)變（GCS）、整體徑向應(yīng)變（GRS）、整體縱向應(yīng)變（GLS）、左室收縮期心肌扭轉(zhuǎn)角度（LVtw）、心肌綜合指數(shù)（MCI）以及常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的改變;制作ROC曲線，分析評價心肌損害的最準(zhǔn)確、最敏感的指標(biāo)，并評估其在檢測NSCLC化療患者隱匿性心肌毒性中的價值。結(jié)果? ①化療組T1時應(yīng)變參數(shù)GRS、GCS、GLS、LVtw及MCI結(jié)果與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;化療組T2時GRS、GCS結(jié)果與T1時及對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），MCI、LVtw、GLS結(jié)果低于T1時及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;化療組T3時GRS、GCS、GLS、LVtw及MCI結(jié)果均低于T1時及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;②MCI、LVtw及GLS的AUC均>0.7，其中MCI的AUC最大，為0.836。以-240.50為截斷值時，MCI診斷GP化療方案對NSCLC患者左室心肌的隱匿性毒性的靈敏度為91.30%，特異度為72.13%;以-19.50為截斷值時，GLS診斷的特異度為81.77%，靈敏度為52.17%;截斷值為13.15時，LVtw的靈敏度為69.57%，特異度為68.03%。結(jié)論? 3D-STI技術(shù)結(jié)合MCI對化療引起的隱匿性心臟毒性的早期診斷具有獨特的優(yōu)勢。ROC曲線分析提示MCI較其他應(yīng)變參數(shù)評價隱匿性心臟毒性更敏感，可早期檢測出GP化療方案對NSCLC患者心臟的隱匿性毒性損害，具有較高的臨床參考價值。

關(guān)鍵詞：三維斑點追蹤成像;心肌綜合指數(shù);非小細(xì)胞肺癌;心臟毒性;吉西他濱;順鉑

中圖分類號：R734.2;R540.45? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.029

文章編號：1006-1959（2019）08-0100-05

Abstract：Objective? To obtain left ventricular strain parameters and torsion angles using three-dimensional speckle tracking imaging （3D-STI） technique， and to calculate myocardial comprehensive index （MCI） for gemcitabine plus cisplatin （GP） chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. The diagnostic value of occult myocardial toxicity.Methods? 46 patients with NSCLC who underwent GP chemotherapy from March 2017 to June 2018 were enrolled as the chemotherapy group. 30 healthy volunteers were selected as the control group. Three-dimensional parameters and conventional echocardiographic parameters of the left ventricular myocardium were compared between the two groups before the start of chemotherapy （T1）， after the third chemotherapy （T2）， and after the sixth chemotherapy （T3）. Strain （GCS）， global radial strain （GRS）， global longitudinal strain （GLS）， left ventricular systolic myocardial torsion angle （LVtw）， myocardial composite index （MCI）， and changes in conventional echocardiographic parameters; Analyze and evaluate the most accurate and sensitive indicators of myocardial damage and evaluate its value in detecting occult myocardial toxicity in patients with NSCLC chemotherapy.Results? ①There was no significant difference in GRS，GCS，GLS，LVtw and MCI between the chemotherapy group and the control group at T1 （P>0.05）. There was no significant difference in GRS，GCS at T2 between chemotherapy group and T1 and control group （P>0.05），The results of MCI， LVtw and GLS were lower than T1 and the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The results of GRS， GCS， GLS， LVtw and MCI in T3 were lower than those in T1 and the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; ②the AUC of MCI， LVtw and GLS were all >0.7， and the AUC of MCI was the largest， 0.836. When the cutoff value was -240.50， the sensitivity of MCI diagnosis of GP chemotherapy to occult toxicity of left ventricular myocardium in patients with NSCLC was 91.30%， and the specificity was 72.13%. When the cutoff value was -19.50， the specificity of GLS diagnosis was 81.77%， the sensitivity is 52.17%; when the cutoff value is 13.15， the sensitivity of LVtw is 69.57%， and the specificity is 68.03%.Conclusion? 3D-STI technology combined with MCI has a unique advantage in the early diagnosis of occult cardiotoxicity induced by chemotherapy. ROC curve analysis indicated that MCI was more sensitive than other strain parameters in evaluating occult cardiotoxicity， and early detection of occult toxicity of GP chemotherapy in patients with NSCLC had a high clinical reference value.

Key words：Three-dimensional speckle tracking imaging;Myocardial comprehensive index;Non-small cell lung cancer;Cardiotoxicity;Gemcitabine;Cisplatin

吉西他濱（Gemcitabine，G）聯(lián)合順鉑（Cisplatin，P）方案（GP）是治療非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的常用化療方案[1]。但據(jù)相關(guān)研究[2]發(fā)現(xiàn)其存在一定的心臟毒性，而臨床常規(guī)檢查手段難以發(fā)現(xiàn)早期的隱匿性心臟損害?；诙S斑點追蹤和實時三維超聲心動圖技術(shù)發(fā)展起來的三維斑點追蹤成像（three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI）技術(shù)，近年來常用來檢測心肌功能。3D-STI克服了“跨平面失追蹤”的缺點，能夠在三維空間內(nèi)更為準(zhǔn)確的追蹤心肌斑點的運動軌跡，從而評價心臟運動功能的變化[3，4]。心臟綜合指數(shù)（myocardial composite index，MCI）是結(jié)合左室扭轉(zhuǎn)角度（left ventricular twist，LVtw）和左室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）而產(chǎn)生的新指標(biāo)。本文旨在探討3D-STI技術(shù)結(jié)合MCI評價GP所引起心肌節(jié)段性運動的變化，評價此參數(shù)對早期診斷化療導(dǎo)致隱匿性心肌毒性的價值。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年3月～2018年6月在呼吸內(nèi)科和腫瘤內(nèi)科收治住院的71例NSCLC患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療方案符合吉西他濱（1250 mg/m2，第1、8天）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2，第1天），21 d為1個周期，共6個周期;②同期未進(jìn)行放療或更改其他化療方案;③預(yù)期生存期>24個月;④超聲聲像圖能夠清晰顯示心內(nèi)膜及心外膜，符合3D-STI數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者及家屬不愿參與本次研究，拒絕簽署知情同意書者;②并發(fā)高血壓、冠心病、肺心病、風(fēng)濕性心臟病等循環(huán)系統(tǒng)疾病;③肝腎功能相關(guān)常規(guī)實驗室檢查明顯異常者。隨著治療進(jìn)展，有8例患者因病情變化及化療副作用不耐受更改化療方案，3例患者失訪，4例患者三維圖像質(zhì)量不達(dá)要求（>2個節(jié)段無法分析）。最終共46例患者納入研究作為化療組，其中男27例，女19例，年齡43～77歲，平均年齡（60.53±7.96）歲，患者于化療前、化療結(jié)束后1 d進(jìn)行常規(guī)及三維超聲心動圖檢查。同期選取30例無心血管相關(guān)疾病的健康志愿者，其中男18例，女12例，年齡38～72歲，平均年齡（58.33±10.22）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），研究可進(jìn)行。

1.2儀器與設(shè)備? 超聲設(shè)備采用GE Vivid E9，配有M5S-D探頭（頻率2.5 MHz）及4V-D四維心臟容積探頭（頻率1.7～3.3 MHz），配備EchoPAC工作站及脫機分析軟件（201）。

1.3方法? 記錄兩組化療開始前基礎(chǔ)狀態(tài)時（T1）、第3次化療結(jié)束后（T2）和第6次化療結(jié)束后（T3）的三維參數(shù)和常規(guī)超聲心動圖參數(shù)，比較兩組不同相關(guān)參數(shù);制作ROC曲線，分析評價心肌損害的最準(zhǔn)確、最敏感的指標(biāo)。

1.3.1常規(guī)超聲心動圖相關(guān)參數(shù)的采集? 受檢者左側(cè)臥位，用M5S-D探頭于胸骨旁左室長軸切面測量左室后壁舒張末期厚度（LVPWd）、室間隔舒張末期厚度（IVSd）以及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd），用Simpson's法測得左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。同時獲取常規(guī)數(shù)據(jù)：心率（HR）、左室舒張末期容積（EDV）、收縮末期容積（ESV）。

1.3.2三維斑點追蹤超聲相關(guān)參數(shù)的采集? 連接肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖，取左側(cè)臥位，在胸骨左緣心尖四腔心切面用4V-D四維探頭采集三維圖像。調(diào)節(jié)幀頻>40%心率，平靜呼吸，調(diào)節(jié)左心室位于圖像正中，使心尖正對扇形顯像區(qū)的頂點，啟動四維模式，調(diào)節(jié)增益等以使心內(nèi)膜顯示清晰，獲取并儲存連續(xù)3個心動周期的左心室全容積圖像數(shù)據(jù)。把數(shù)據(jù)傳輸?shù)诫x線分析工作站中，用EchoPAC201軟件計算出左室整體徑向應(yīng)變（GRS）、GLS、整體圓周應(yīng)變（GCS）、LVtw，并計算心肌綜合指數(shù)MCI=LVtw×GLS（單位：%×°），圖1為一典型患者三維圖像。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理? 使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。受檢者的年齡、HR、IVSd、LVPWd、LVIDd、EDV、ESV、LVEF，以及三維參數(shù)GRS、GCS、GLS和MCI等計量資料用（x±s）表示，對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗和方差分析，組間比較用單因素方差分析，兩兩比較用獨立樣本t檢驗。制作MCI及各三維應(yīng)變參數(shù)的受試者工作特征（ROC）曲線，獲得曲線下面積（AUC）及診斷截斷值，分析評價心肌損害的最準(zhǔn)確、最敏感的指標(biāo)，并評估其在檢測NSCLC化療患者隱匿性心肌毒性中的價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組非應(yīng)變參數(shù)比較? 對照組與化療組不同時期年齡、HR、LVIDd、IVSd、LVPWd、EDV、ESV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2各組左心室3D-STI參數(shù)及心臟綜合指數(shù)比較? T1時化療組應(yīng)變參數(shù)GRS、GCS、GLS、LVtw及MCI結(jié)果與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T2時化療組GRS、GCS結(jié)果與T1時及對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），MCI、LVtw、GLS結(jié)果低于T1時及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;化療組T3時GRS、GCS、GLS、LVtw及MCI結(jié)果均低于T1時及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3左室應(yīng)變參數(shù)、MCI評估GP化療對NSCLC患者隱匿性心臟毒性的價值? GLS、GRS、GCS、LVtw及 MCI的ROC曲線見圖2，其中MCI、LVtw及GLS的AUC均>0.7。取Youden index最大時所對應(yīng)的參數(shù)為各自截斷值。MCI以-240.50為截斷值時，診斷GP化療方案對NSCLC患者左室心肌的隱匿性毒性的靈敏度為91.30%，特異度為72.13%;GLS的截斷值為-19.50，特異度為81.77%，靈敏度為52.17%;LVtw的截斷值為13.15，靈敏度為69.57%，特異度為68.03%，見表3。

3討論

吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝物抗癌藥，順鉑是一種具有細(xì)胞毒性和廣譜抗癌作用的金屬鉑的絡(luò)合物。GP方案中的這兩種抗癌藥均不是特異性殺死腫瘤細(xì)胞的靶向治療藥物，因此在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也使得機體正常細(xì)胞嚴(yán)重受損。其中心肌細(xì)胞受損[5，6]是其中較為常見的一種?？杀憩F(xiàn)為心律失常、心動過緩、心功能不全、充血性心力衰竭等[7，8]。目前臨床上常用來檢測心臟損害的手段有心電圖、常規(guī)超聲心動圖、腦鈉肽和心肌酶學(xué)標(biāo)記物等。但化療導(dǎo)致的早期心臟受損常較為隱匿或呈亞臨床狀態(tài)，常規(guī)檢查手段難以發(fā)現(xiàn)。

斑點追蹤成像是近年來研究心臟功能的重要方法，解欣欣等用二維斑點追蹤對心功能不全患者進(jìn)行了研究[9]。3D-STI技術(shù)克服了二維斑點追蹤成像“跨平面失追蹤”的缺點，不受心肌運動方向的限制。通過識別三維立體空間中的心內(nèi)膜和心外膜回聲斑點信號，來自動追蹤心肌組織的軌跡。對節(jié)段性心肌應(yīng)變進(jìn)行多方位分析，能夠更加準(zhǔn)確地描述心室壁的運動。對檢測化療藥物導(dǎo)致的心肌損害有很大優(yōu)勢[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著化療的進(jìn)展，左心室GLS呈逐漸降低的趨勢，其在第3個化療周期結(jié)束后就已發(fā)生變化。Lima MSM等[11]研究發(fā)現(xiàn)，左心室的GLS與左室射血分?jǐn)?shù)具有高度相關(guān)性，尤其是在左心室收縮期損傷的情況下。Potter E等[12]指出GLS對左心室功能不全比LVEF更敏感，并提出以GLS作為監(jiān)測與化學(xué)療法相關(guān)的無癥狀性心臟毒性。

左心室扭轉(zhuǎn)角度是指心尖相對心底部圍繞心臟長軸的旋轉(zhuǎn)角度。從心尖部向心底部方向觀察，當(dāng)心臟收縮時，心底部心肌順時針方向旋轉(zhuǎn)，而心尖部心肌逆時針方向旋轉(zhuǎn)。兩者運動相結(jié)合導(dǎo)致心室腔縮小，完成左室心肌泵血。在各種因素如心肌缺血、心肌壞死等影響下，使得局部心肌運動失調(diào)，從而導(dǎo)致相對應(yīng)的節(jié)段心肌扭轉(zhuǎn)發(fā)生改變。應(yīng)用3D-STI技術(shù)可準(zhǔn)確追蹤該處局部心肌運動軌跡的變化。本研究結(jié)果表明，T3時與T1時相比較，T2時與T1時相比較，LVtw均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Pokharel P等[13]指研究出左室扭轉(zhuǎn)運動的評估可能是心臟功能障礙的潛在敏感標(biāo)志物。

心臟的收縮是通過心肌纖維的縮短與心肌扭轉(zhuǎn)運動來實現(xiàn)的。因此本文將左室整體縱向應(yīng)變和左心室扭轉(zhuǎn)角度結(jié)合，形成的新指標(biāo)MCI納入研究，以期更準(zhǔn)確的評估心肌功能的變化。本研究結(jié)果顯示，利用3D-STI技術(shù)檢測化療對NSCLC患者M(jìn)CI的影響，完成6個化療周期時較對照組及化療前基礎(chǔ)狀態(tài)時，其MCI值均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。同時ROC曲線顯示MCI的曲線下面積最大，當(dāng)以-240.50為截斷值時，診斷化療對NSCLC患者左室心肌隱匿性毒性的靈敏度為91.30%，特異度為72.13%。本研究中NSCLC患者M(jìn)CI降低的可能原因有：①化療藥物通過損傷心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體DNA，心肌細(xì)胞供能不足，導(dǎo)致心肌運動幅度及變形降低;②藥物通過產(chǎn)生大量氧自由基、炎性因子及趨化因子損傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心功能受損。Mornos C等[14]利用MCI評估蒽環(huán)類抗生素對心肌毒性的影響，發(fā)現(xiàn)隨著化療的進(jìn)展，MCI同樣出現(xiàn)了有統(tǒng)計學(xué)意義的降低，也證明了此參數(shù)的可靠性。

本研究中，T3時化療組的應(yīng)變參數(shù)GRS、GCS低于T1時，且其ROC曲線下面積均<0.7，分別為0.606和0.585。考慮其原因可能是：GLS代表了縱向走形的心肌纖維的整體運動，而GCS反映了環(huán)形心肌的運動，GRS反映的是整體徑向運動。心肌纖維的構(gòu)成主要以縱向走形纖維為主，環(huán)形和螺旋形纖維相對占比較小。

本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)各三維應(yīng)變參數(shù)發(fā)生顯著性變化時，LVEF沒有發(fā)生統(tǒng)計學(xué)意義上的降低，其可能原因是心內(nèi)膜下心肌的微血管更多，血液供應(yīng)更豐富，化療藥物首先損傷的是心內(nèi)膜下心肌。隨著化療療程的進(jìn)展，心臟功能首先出現(xiàn)舒張功能的降低，其次才出現(xiàn)舒張功能和收縮功能的降低。

本研究存在一定的局限性，僅明確了GP化療方案對NSCLC患者心肌毒性，尚未研究此方案對其他疾病的心肌毒性，這一方向有待筆者進(jìn)一步探索和研究。另外，本研究樣本量較少，隨訪時間較短，劃分時間段不夠精細(xì)，僅研究了化療前、化療3周期、化療6周期的STI改變，未隨訪每次化療后心肌發(fā)生的改變。3D-STI需要準(zhǔn)確描記心內(nèi)膜及心外膜曲線，對操作者的要求較高。另外，圖像分辨率以及幀頻都較低，這對心內(nèi)膜及心外膜的的追蹤準(zhǔn)確度有一定影響。肺氣腫、肥胖患者以及呼吸運動、心律不齊等也會影響圖像質(zhì)量，導(dǎo)致圖像重組拼接錯誤。

綜上所述，三維應(yīng)變參數(shù)結(jié)合MCI能夠更準(zhǔn)確地評估左室心肌功能的變化，對化療引起的隱匿性心臟毒性的早期診斷具有獨特優(yōu)勢。MCI靈敏度及特異度均較高，采用3D-STI技術(shù)獲得心臟綜合指數(shù)，可早期檢測出GP化療方案對NSCLC患者的隱匿性心臟毒性損害，具有較高的臨床參考價值。

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收稿日期：2019-1-9;修回日期：2019-1-19

編輯/成森

基金項目：安徽省公益性研究聯(lián)動計劃項目（編號：1604f0804027）

作者簡介：劉貝（1992.5-），男，安徽淮南人，碩士研究生，主要從事心血管超聲診斷

通訊作者：鄭慧（1962.11-），女，廣東廣州人，碩士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管超聲診斷