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        長期應(yīng)用前列腺素類似物滴眼液對(duì)青光眼患者結(jié)膜菌群的影響

        2019-06-10 06:01:24李繼英崔宏宇張志宏
        國際眼科雜志 2019年6期
        關(guān)鍵詞:滴眼液結(jié)膜表皮

        李繼英,崔宏宇,張志宏

        0引言

        青光眼屬視神經(jīng)損害性疾病,臨床癥狀表現(xiàn)為眼壓升高、虹視、視神經(jīng)損害、視野損害等,并可導(dǎo)致不可逆的致盲,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。有效控制眼壓,改善視覺功能是治療青光眼的關(guān)鍵,拉坦前列素滴眼液是人工合成F2α類前列腺素,可降低原發(fā)性青光眼患者的平均眼壓及晝夜眼壓差,療效持續(xù)穩(wěn)定,是治療青光眼的常用藥物[2]。因?yàn)榍喙庋壑委煹淖罱K目標(biāo)是維持患者視覺功能,許多患者需接受拉坦前列素滴眼液長期治療,反復(fù)應(yīng)用滴眼液可影響角膜和結(jié)膜上皮。正常情況下,人結(jié)膜囊存在多種細(xì)胞,多為正常菌群或致病菌,了解長期應(yīng)用前列腺素類似物對(duì)本地區(qū)結(jié)膜囊細(xì)菌菌群的影響及其耐藥性,對(duì)眼部感染的防控具有重要意義。本研究選擇2016-06/2017-06在我院就診的連續(xù)應(yīng)用拉坦前列素滴眼液治療超過1a的69例青光眼患者作為研究對(duì)象,觀察長期應(yīng)用前列腺素類似物對(duì)結(jié)膜菌群的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

        1對(duì)象和方法

        1.1對(duì)象經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),選擇2016-06/2017-06在我院就診的應(yīng)用拉坦前列素滴眼液治療的青光眼患者69例113眼作為研究對(duì)象。其中男44例70眼,女25例43眼;年齡32~63(平均48.63±8.24)歲;眼內(nèi)壓25.87±4.26mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合青光眼的診斷標(biāo)準(zhǔn),接受拉坦前列素滴眼液?jiǎn)嗡幹委煟?2)年齡18~70歲,性別不限;(3)患者對(duì)研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)青光眼手術(shù)史、入組前2wk曾全身或局部應(yīng)用抗生素治療;(2)存在或可疑細(xì)菌、真菌感染;(3)控制不良的眼部或全身基礎(chǔ)疾病;(4)精神疾病、認(rèn)知功能障礙,不能正確理解研究?jī)?nèi)容者;(5)擬納入或已納入其他臨床研究者。

        1.2方法所有患者均應(yīng)用拉坦前列素滴眼液(規(guī)格:125μg∶2.5mL)1滴/次治療,1次/d,治療時(shí)間>1a,采用每周微信溝通、每2wk 1次電話,每月1次門診的方式隨訪,隨時(shí)觀察患者眼表健康,對(duì)于中途自行應(yīng)用其他藥物者予以剔除。所有患者分別于入組后、用藥3mo,1a時(shí)采用無防腐劑鹽酸奧布卡因滴眼液(國藥準(zhǔn)字H20056587,規(guī)格:0.5mL∶2.0mg)局部浸潤麻醉,采用無菌棉拭子對(duì)結(jié)膜囊凸表面,標(biāo)本置入培養(yǎng)皿中,4℃~8℃存儲(chǔ)。細(xì)菌培養(yǎng):采集的標(biāo)本接種于血平板和巧克力平板上,用(35±2)℃、5% CO2孵育24h。采用SCAN4微生物分析儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定。藥敏試驗(yàn):根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)采用左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、頭孢甲肟、頭孢他啶、妥布霉素、氯霉素和紅霉素作為目標(biāo)抗生素測(cè)定抗生素的敏感性,分為敏感、中介和耐藥,敏感所占株數(shù)與總株數(shù)所占百分比為敏感性,表皮葡萄球菌苯唑西林最小抑菌濃度≤2μg/mL表明對(duì)甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌(MSSE),≥4μg/mL表明為耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)。

        統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;若理論頻數(shù)<5則采用Fisher確切概率法檢驗(yàn),入組時(shí)、用藥3mo、用藥1a多組間兩兩計(jì)數(shù)資料比較調(diào)整α水平為原α水平與組間兩兩比較次數(shù)的比值,即P<0.0167為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2結(jié)果

        2.1患者不同時(shí)間細(xì)菌和耐藥菌檢出率入組時(shí)、用藥3mo,1a時(shí)檢出細(xì)菌例數(shù)分別為63、66、67例,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.496,P=0.287)?;颊呷虢M時(shí)、用藥3mo,1a時(shí)表皮葡萄球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌、溶血葡萄球菌、莫拉菌屬等檢出率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥3mo時(shí)MRSE比率高于入組時(shí),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.461,P=0.063),用藥1a時(shí)MRSE比率高于入組時(shí)和用藥3mo時(shí),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.945、24.984,均P<0.001),見表1。

        2.2不同時(shí)間患者表皮葡萄球菌對(duì)不同抗生素敏感性用藥3mo時(shí)表皮葡萄球菌對(duì)左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、頭孢他啶、妥布霉素、頭胞甲肟、紅霉素的敏感性均低于入組時(shí),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0167),對(duì)氯霉素敏感性低于入組時(shí),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167);用藥1a時(shí)表皮葡萄球菌對(duì)左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、頭孢他啶、頭孢甲肟、妥布霉素、氯霉素、紅霉素敏感性低于入組時(shí)和用藥3mo時(shí),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167),見表2。

        3討論

        青光眼是以特異性視神經(jīng)損害和眼壓升高為主要特征的臨床癥候群,是全球第2大致盲性眼病,有效控制眼壓和改善患者的視覺功能是治療青光眼的關(guān)鍵[3]。青光眼的治療措施包括藥物、激光、手術(shù)治療等方式,首選方式為局部藥物降眼壓治療[4]。拉坦前列素滴眼液是合成F2α類的前列腺素,屬于異丙酯前體,水解后形成富含生物活性的游離酸,激活位于睫狀肌和小梁網(wǎng)細(xì)胞中的前列腺素受體,松弛睫狀肌,增加肌間隙,同時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加,減少房水外流壓力,增加房水外流,降低眼壓,是臨床常用的治療藥物[5]。

        青光眼治療的最終目標(biāo)是患者終生維持視覺功能,多數(shù)情況下,前列腺素類滴眼液需要長期應(yīng)用[2]。但因?yàn)榍傲邢偎仡惪骨喙庋鄣窝垡汉蟹栏瘎?,長期應(yīng)用可導(dǎo)致角膜結(jié)構(gòu)改變,易出現(xiàn)結(jié)膜炎、干眼癥等多種眼表疾病[6]。Panos等[7]、Arita等[8]研究均顯示,長期應(yīng)用含防腐劑的前列腺素類滴眼液可改變患者的角膜結(jié)構(gòu),但較少見長期應(yīng)用前列腺素類似物對(duì)眼部菌群的影響。正常人角膜存在多種細(xì)菌,多數(shù)為正常菌群或條件致病菌,眼表微環(huán)境和機(jī)體狀態(tài)發(fā)生改變時(shí),可導(dǎo)致眼內(nèi)炎癥的發(fā)生[9]。研究[10]顯示,正常人群分離出的細(xì)菌如表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌等屬于正常菌群,無致病性或偶有致病性,但部分細(xì)菌瞼板炎、結(jié)膜炎等感染性疾病致病菌與結(jié)膜分離細(xì)菌一致,表皮葡萄球菌成為首位致病菌。本研究結(jié)果顯示,入組時(shí)、用藥3mo,1a時(shí)患者表皮葡萄球菌均占檢出菌第一位,與王瑾等[11]研究結(jié)果一致,進(jìn)一步證實(shí)表皮葡萄球菌的高檢出率。此外革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的檢出率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但三組的MRSE和MSSE分布存在差異,用藥1a時(shí)MRSE比率顯著高于用藥3mo和入組時(shí)。任春陽等[12]在研究中表示,表皮葡萄球菌檢出率居于首位為64.84%,且結(jié)膜囊細(xì)菌對(duì)常用藥物耐藥性逐年上升,敏感性逐年下降,與廣譜類抗生素的應(yīng)用時(shí)間和頻次有密切的關(guān)系。而本研究中用藥3mo時(shí)表皮葡萄球菌對(duì)左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、頭孢他啶、妥布霉素、紅霉素、頭孢甲肟、氯霉素敏感性均低于入組時(shí);用藥1a時(shí)表皮葡萄球菌對(duì)左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、頭孢他啶、頭孢甲肟、妥布霉素、氯霉素、紅霉素敏感性低于入組時(shí)和用藥3mo時(shí)。結(jié)果提示,隨著抗生素用藥時(shí)間的延長,藥物的敏感性不斷下降,而長期應(yīng)用拉坦前列素滴眼液雖然不會(huì)影響結(jié)膜細(xì)菌的檢出率,但可引起表皮葡萄球菌的耐藥性變化。

        表1 細(xì)菌和耐藥菌在不同時(shí)間檢出情況比較株

        表2 不同時(shí)間患者表皮葡萄球菌對(duì)不同抗生素敏感性的比較株(%)

        注:aP<0.0167vs入組時(shí);cP<0.0167vs用藥3mo。

        拉坦前列素滴眼液中含有添加劑0.02%苯扎氯銨,苯扎氯銨可通過細(xì)胞膜蛋白變性、酶抑制和增加膜通透性等多種機(jī)制殺傷細(xì)菌,具有顯著的抗菌性能和穩(wěn)定性,可防止滴眼液器皿內(nèi)的潛在污染[13]。研究顯示,正常濃度的苯扎氯銨作為防腐劑,不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,可有效抑制容器中的細(xì)菌,但含有苯扎氯銨的滴眼液滴入后,苯扎氯銨濃度迅速被稀釋,滴眼后5min,濃度即降至初始濃度的10%甚至更低,此后隨時(shí)間延長而不斷降低,結(jié)膜細(xì)菌長期暴露于低濃度的苯扎氯銨,導(dǎo)致表皮葡萄球菌對(duì)苯扎氯銨的耐藥性增加,從而導(dǎo)致交叉耐藥,出現(xiàn)MRSE比率增加[14-15]。

        綜上所述,長期應(yīng)用拉坦前列素滴眼液不會(huì)影響結(jié)膜菌群的檢出率,但可增加MRSE的發(fā)生率,臨床對(duì)需要長期應(yīng)用拉坦前列素滴眼液的患者應(yīng)綜合考慮,防止耐藥菌株產(chǎn)生,以防發(fā)生不可控制的感染。

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