李君艷，陳國榮

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(新鄉(xiāng)453003)

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率逐年升高[1]，現(xiàn)肺癌已成為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]，在引起惡性腫瘤患者的死因中，血栓位居第二位[3]。據(jù)統(tǒng)計，約95%的惡性腫瘤患者存在凝血指標(biāo)的異常，這種異常促進了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后，尤其是肺癌患者[4-5]。2012年曾報道過，惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成[6]，現(xiàn)對66例肺癌患者的凝血指標(biāo)進行分析，來討論肺癌患者凝血指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系。

資料與方法

1 一般資料 所有病例均為就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的肺癌患者，時間在2016年1月-2018年6月期間，共66例，均行胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部占位，行纖維支氣管鏡活檢或者肺穿刺活檢確診為肺癌，其中腺癌26例，鱗癌20例，其他類型20例(包括小細(xì)胞癌18例，大細(xì)胞內(nèi)分泌癌2例)。66例中，男50例，女16 例,年齡44～90歲，平均(68.26±10.47)歲，其中≥65歲44例，<65歲22 例；有基礎(chǔ)疾病(包括高血壓病、心臟病、糖尿病)但未服用影響凝血功能的藥物者19例，無基礎(chǔ)疾病者47例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(IV期)43例，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(Ⅱ和Ⅲ期)23例。所有患者均為初治患者，均未行抗腫瘤治療，且KPS評分≥60分。對照組為同期在我院體檢中心健康體檢者，共34例，其中男24例，女10例，年齡(66.79±9.10)歲。兩組研究對象均無嚴(yán)重心、肝及腎功能不全，無出血傾向，無造血功能障礙，近1周均未使用影響凝血功能的藥物。兩組病例在性別、年齡等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05))具有可比性。所有對象均知情同意，研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

2 凝血指標(biāo)檢測方法 所有研究對象均于清晨空腹時采集靜脈血4ml，其中2ml置于血常規(guī)管送檢行血常規(guī)檢查，采用日本Sysmex XE-2100全自動血液分析儀進行檢測，記錄血小板計數(shù)(PLT)結(jié)果；另2ml置于凝血管送檢行凝血五項檢查，采用法國STAGO全自動血凝分析儀檢測，分別記錄凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)結(jié)果。以上儀器操作及相關(guān)試劑均嚴(yán)格按照相關(guān)說明完成。

結(jié) 果

1 兩組凝血指標(biāo)比較 肺癌組患者PLT、Fib、D-D水平高于對照組(P<0.05)，兩組PT及APTT水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組凝血指標(biāo)比較

2 肺癌患者凝血指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系

2.1 肺癌組患者的PLT、PT、APTT、Fib、D-D水平與年齡、性別及有無基礎(chǔ)疾病無明顯關(guān)系。IV期肺癌患者的PT及D-D水平高于II、III期肺癌患者(P<0.05)，而PLT、APTT、Fib水平與分期無明顯關(guān)系。見表2。

表2 肺癌患者凝血指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系

注：與IV期患者比較，*P<0.05

2.2 凝血功能與腫瘤病理分型的關(guān)系：肺癌組患者的PLT、PT、APTT、Fib與病理類型無明顯關(guān)系，D-二聚體水平肺腺癌組患者高于其它類型組肺癌患者(P=0.04)，肺鱗癌與肺腺癌之間(P=0.12)、肺鱗癌組與肺其它類型組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.23)。

表4 腫瘤患者凝血功能與腫瘤病理分型的關(guān)系

討 論

大約50%惡性腫瘤患者和90%已轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者會出現(xiàn)凝血功能的異常[7]。血小板的活化、凝血因子的增加和( 或) 纖溶功能的減弱是凝血系統(tǒng)異常的主要表現(xiàn)，這些改變使機體處于高凝狀態(tài)，成為形成血栓的原因，并且影響了腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[8]。

Weiser MA 等[9]認(rèn)為,惡性腫瘤患者的凝血異常、高凝狀態(tài)的出現(xiàn)、并發(fā)血栓及彌漫性血管內(nèi)凝血的原因均是血小板增多，血小板增多存在于30%～60%的惡性腫瘤患者中[10]。Khorana AA 等[11]認(rèn)為，惡性腫瘤患者血小板計數(shù)> 350×109/ L 時，會增加靜脈血栓的形成，當(dāng)疾病出現(xiàn)進展或處于晚期時更易出現(xiàn)PLT 增多，從而加劇高凝狀態(tài)。有報道提示,惡性腫瘤患者的FIB水平會升高， FIB的升高使體處于高凝狀態(tài)，易形成血栓，而且易出現(xiàn)癌栓轉(zhuǎn)移[12]。Antonio D 等將D-二聚體作為評價機體處于高凝狀態(tài)及纖溶亢進的特異性標(biāo)志[13]，D-二聚體的水平和惡性腫瘤的分期和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并可作為預(yù)測生存的獨立因子[14 -15]。

肺癌患者易出現(xiàn)高凝狀態(tài)[16-17]，其機制可能為[18-20]:①腫瘤細(xì)胞釋放促凝因子,來參與外源性凝血途徑,使凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶,凝血酶具有比較強的促血管生成能力,對腫瘤生長具有促進作用；②抗凝血酶Ⅲ和蛋白C是主要的抗凝物質(zhì),蛋白 C 和血栓調(diào)節(jié)蛋白及凝血酶結(jié)合后被激活,激活的蛋白C可以抑制凝血酶等,具有強大的抗凝作用,腫瘤發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血及轉(zhuǎn)移時，血漿內(nèi)抗凝血酶Ⅲ和蛋白C水平降低；③纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1對纖溶具有抑制作用,腫瘤細(xì)胞具有分泌PAI-1的作用,PAI-1 亢進可引起血液高凝狀態(tài)的發(fā)生；④腫瘤患者活化的血小板數(shù)量增加,血小板可通過多種途徑和腫瘤細(xì)胞發(fā)生作用,引起血液高凝狀態(tài)和促進腫瘤的進展；⑤腫瘤細(xì)胞可引起大量炎癥介質(zhì)的釋放,炎性介質(zhì)水平的升高也和血液高凝狀態(tài)有關(guān)。

在本研究中，肺癌組患者的PLT、Fib、D-D水平高于對照組。李宏燕[21]等通過研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的Fib、D-D水平明顯升高，提示肺癌患者體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)存在異常，使機體處于血液高凝狀態(tài)。

在本研究中，IV期肺癌患者的PT及D-D水平高于II、III期肺癌患者，與甄福喜[22]等報道相一致，D-D檢測可能有助于肺癌的早期診斷、臨床分期及預(yù)后判斷[23]。肺癌患者的凝血功能與年齡、性別及有無基礎(chǔ)疾病無相關(guān)性，有些研究得出了相同的結(jié)論[24]。朱韌[25]、甄福喜[22]等認(rèn)為，肺癌患者的病理類型不同，凝血狀態(tài)也有差異，肺腺癌患者的D-二聚體水平明顯高于肺鱗癌患者；也有研究認(rèn)為肺癌患者D-二聚體濃度與病理類型無明顯關(guān)系[24,26-27]，而我們的結(jié)果是：D-二聚體水平肺腺癌組患者高于其它類型組肺癌患者，由此看來凝血功能異常是否與病理類型相關(guān)值得進一步研究探討。

有報道提出，一些以血栓性疾病為首發(fā)癥狀的患者，可通過血栓彈力圖檢測凝血功能變化[28]，但患者往往無典型的原發(fā)惡性腫瘤癥狀，卻有一部分被確診為惡性腫瘤，確診時肺癌占45%[29]，且病期較晚，死亡率高，因此有專家建議在血栓性疾病的患者中篩查癌癥[30]。在血栓性疾病中，惡性腫瘤的發(fā)生率可達5.8%[31]。在本組肺癌患者中，有12例患者(18.2%)是以血栓性疾病為首發(fā)表現(xiàn)、之后確診為肺癌。因此，在患者出現(xiàn)血栓性疾病時，應(yīng)警惕惡性腫瘤的存在，增加篩查意識，爭取早期治療。

因此，肺癌患者常常存在凝血功能的異常，高凝狀態(tài)是主要的表現(xiàn)，對腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移有促進作用。在臨床工作中，我們應(yīng)重視肺癌患者凝血功能的變化，尤其是當(dāng)肺癌合并高凝狀態(tài)時，要預(yù)防血栓的出現(xiàn)，而對于以血栓性疾病為首發(fā)癥狀的患者，在無基礎(chǔ)疾病時要警惕肺癌的可能。