金向宇 李暉

(浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310022)

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌首選的治療方法為手術(shù)治療，老年患者的機(jī)體功能下降，肝癌手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，因此老年肝癌患者術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此探索老年肝癌的早期診斷方法和有效的治療方法具有重要意義〔1，2〕。肝癌的發(fā)生和其他惡性腫瘤一樣，是一個多步驟、多因子和多環(huán)節(jié)共同作用的復(fù)雜過程。上皮間質(zhì)化是肝癌轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1為細(xì)胞生長調(diào)控因子，在上皮間質(zhì)化的過程中發(fā)揮重要作用；TGF-β1還具有促進(jìn)血管形成、抑制免疫系統(tǒng)功能等作用〔3，4〕。TGF-β1/Smad信號通路在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用〔5〕。有研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中TGF-β1、Smad2陽性率升高〔6〕，但血清中TGF-β1、Smads水平尚不清楚。本研究對老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平及其臨床意義進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇浙江省腫瘤醫(yī)院2015年1月至2016年12月收治的老年原發(fā)性肝癌患者80例作為肝癌組，老年健康體檢者80例作為對照組。肝癌組均經(jīng)病理確診為原發(fā)性肝癌，均為首次發(fā)病，既往未進(jìn)行放化療等治療。肝癌組年齡(75.21±4.85)歲；男53例，女27例；肝癌直徑(5.46±1.42)cm；合并肝硬化者19例，未合并肝硬化者61例；TNM分期Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期32例，Ⅳ期13例；有門靜脈癌栓28例，無門靜脈癌栓52例；隨訪2年，死亡11例，存活69例。對照組年齡(74.92±5.13)歲，男49例，女31例。肝癌組和對照組年齡和性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2研究方法 肝癌組入院后次日清晨抽取空腹外周靜脈血4 ml、對照組抽取體檢當(dāng)天清晨空腹外周靜脈血4 ml，離心(3 500 r/min)10 min，留取血清，采用ELISA法測定血清TGF-β1、Smad4水平(試劑盒購自美國Biolegend公司)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1肝癌組和對照組血清TGF-β1、Smad4水平比較 肝癌組血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 肝癌組和對照組血清TGF-β1、Smad4水平比較

2.2肝癌組血清TGF-β1、Smad4水平與臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系 肝癌組血清TGF-β1、Smad4水平與患者性別、腫瘤大小、是否合并肝硬化無關(guān)(P>0.05)，與TNM分期和門靜脈癌栓有關(guān)(P<0.05)，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，有門靜脈癌栓患者血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于無門靜脈癌栓患者(P<0.05)。見表2。

表2 肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平與臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系

2.3肝癌不同預(yù)后患者血清TGF-β1、Smad4水平比較 死亡肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平明顯高于存活肝癌患者(P<0.05)。見表3。

2.4肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平相關(guān)性分析 肝癌患者血清TGF-β1水平與Smad4水平呈正相關(guān)(r=0.537，P=0.000)。

表3 肝癌不同預(yù)后患者血清TGF-β1、Smad4水平比較

3 討 論

TGF-β1可由多種細(xì)胞分泌，人體多種惡性腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均可分泌TGF-β1，其中來源最豐富的為血小板和骨組織，TGF-β1是一種非常保守的細(xì)胞因子。TGF-β1具有多重生物學(xué)效應(yīng)，在免疫調(diào)節(jié)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖分化、造血調(diào)控、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)等方面具有重要作用〔7〕。TGF-β1和多種疾病的發(fā)生關(guān)系密切，與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，正常情況下TGF-β1在人體血清中的水平比較穩(wěn)定，當(dāng)腫瘤發(fā)生時血清TGF-β1水平異常升高。上皮間質(zhì)化在多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤過程中發(fā)揮重要作用，上皮間質(zhì)化在肝癌的轉(zhuǎn)移和浸潤中也發(fā)揮重要作用〔8〕。上皮間質(zhì)化可使沒有侵襲和遷移能力的惡性腫瘤細(xì)胞獲得侵襲和遷移能力，從而引起惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。TGF-β1促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移可能與下列因素有關(guān)：TGF-β1可刺激腫瘤血管生成；可抑制免疫反應(yīng)；可增加細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞的相互作用。在多種惡性腫瘤中TGF-β1水平升高，并與惡性腫瘤的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切〔9〕。研究發(fā)現(xiàn)老年肝癌患者術(shù)前血清TGF-β1水平升高〔10〕。

TGF-β1主要激活Smads信號通路和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，Smads是將TGF-β/Smads信號通路中細(xì)胞外信號傳到細(xì)胞核內(nèi)并激活轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的關(guān)鍵元件，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，在該蛋白家族中，Smad2、Smad3、Smad4、Smad4均參與TGF-β信號通路的傳導(dǎo)〔11～13〕。Smad4在TGF-β1/Smad信號通路中具有非常重要的作用。劉連連等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清Smad4水平升高，血清Smad4可作為卵巢癌生物學(xué)標(biāo)志物，為卵巢癌的診斷、監(jiān)測和預(yù)后提供依據(jù)。TGF-β1是調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)化的誘導(dǎo)因子，可通過自分泌或旁分泌促進(jìn)上皮間質(zhì)化的形成，TGF-β1/Smad信號通路是上皮間質(zhì)化形成過程的主要信號通路之一，可啟動和轉(zhuǎn)導(dǎo)上皮細(xì)胞表面受體結(jié)構(gòu)的改變，從而影響上皮間質(zhì)化的發(fā)生及細(xì)胞增殖〔15，16〕。本研究結(jié)果表明TGF-β1和Smad4可能參與老年肝癌的發(fā)生發(fā)展過程，與肝癌的不良預(yù)后關(guān)系密切；其機(jī)制可能為TGF-β1通過旁分泌或自分泌促進(jìn)上皮間質(zhì)化的形成，TGF-β1和Smad4信號通路為上皮間質(zhì)化形成的主要信號通路，在上皮間質(zhì)化的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，從而增加肝癌的浸潤和轉(zhuǎn)移。