汗尼薩·庫地熱提 郭志福

摘要：主動脈瘤（AAA）是因動脈中層結(jié)構(gòu)破壞，動脈壁不能承受血流沖擊的壓力所致永久性局部或廣泛血管擴張。相關研究證實，在主動脈瘤中被鑒定出來的先天性和獲得性免疫細胞，包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等可促進主動脈瘤的發(fā)展。形成AAA的主要危險因素有吸煙和家族史，然而在組織學層面上，AAA的發(fā)病特征包括炎癥、平滑肌細胞凋亡，細胞外基質(zhì)降解，氧化應激等。炎癥反應在AAA中起著至關重要的作用，且主要影響主動脈壁重塑的決定性因素。本綜述關注于主動脈瘤中的巨噬細胞的起源及巨噬細胞在AAA發(fā)展過程中的作用，充分描述巨噬細胞的潛在應用。

關鍵詞：腹主動脈瘤;巨噬細胞;炎癥反應

中圖分類號：R543.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.020

文章編號：1006-1959（2019）06-0060-04

Abstract：Aortic aneurysm （AAA） is a permanent local or extensive vasodilation due to the destruction of the middle layer of the arteries and the inability of the arterial wall to withstand the effects of blood flow. Related studies have confirmed that congenital and acquired immune cells identified in aortic aneurysms， including neutrophils， macrophages， mast cells， etc.， can promote the development of aortic aneurysms. The main risk factors for the formation of AAA are smoking and family history. However， at the histological level， the pathogenesis of AAA includes inflammation， smooth muscle cell apoptosis， extracellular matrix degradation， and oxidative stress. The inflammatory response plays a crucial role in AAA and primarily affects the determinants of aortic wall remodeling. This review focuses on the origin of macrophages in aortic aneurysms and the role of macrophages in the development of AAA， fully describing the potential applications of macrophages.

Key words：Abdominal aortic aneurysm;Macrophage;Inflammatory response

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是由多種因素引起的具有潛在破裂風險的主動脈病理擴張性疾病。大多數(shù)AAA患者常無癥狀，而瘤體一旦破裂，病死率極高，危害很大，相關文獻[1]指出美國每年約有14000人死于腹主動脈瘤，占成人死亡原因中第13位，早期診斷、早期治療是降低該病死亡率的惟一有效手段。目前，沒有藥物干預措施可以減緩AAA的生長并能防止破裂。永久性擴張或膨出的腹主動脈直徑>正常的50%以上，就可以診斷為動脈瘤。一旦動脈瘤達到女性5.0 cm或男性5.5 cm，處理標準就是機械干預。雖在臨床上開放或介入手術治療方面有了顯著進展，但是治療性藥物的缺乏，促使我們探討主動脈瘤發(fā)生和進展相關機制的認識。

1 AAA中巨噬細胞的來源

幾十年來，組織巨噬細胞被認為是從骨髓單核細胞滲入而來。然而，巨噬細胞個體發(fā)育的進步已經(jīng)重新證實了這一概念。組織巨噬細胞起源于胚胎和胎兒期間遷移到組織中的胚胎祖細胞，并且在穩(wěn)定狀態(tài)下，大部分組織巨噬細胞在成年期間自主維持，獨立在于骨髓祖細胞[2，3]。局部組織巨噬細胞的增殖參與心血管疾病的部分過程[4，5]并且與對照組主動脈相比，動脈瘤主動脈巨噬細胞中有更多的細胞增殖指數(shù)[6]。組織巨噬細胞和來自循環(huán)單核細胞的巨噬細胞浸潤、增值可引起血管損傷[7]。研究表明[8]，外周儲存巨噬細胞的動員是致主動脈炎的主要機制，推測巨噬細胞在維持動脈粥樣硬化的血管壁完整性方面也起著重要作用。

2巨噬細胞在AAA中的作用

2.1細胞外基質(zhì)降解和血管壁重塑? 巨噬細胞積聚于動脈瘤主動脈壁對組織損傷反應起著關鍵作用。人類AAA的病理學研究及動物模型顯示[9，10]，AAA的病理學特征包括細胞外基質(zhì)（ECM）降解和血管平滑肌細胞（VSMC）喪失，其與炎細胞浸潤于血管壁內(nèi)外膜層有關，然而促進血管壁重塑、主動脈壁減弱。巨噬細胞通過抑制ECM重塑、促進和消除炎癥反應，使破壞性組織重塑和修復性組織愈合失衡。ECM重塑是蛋白酶與其抑制劑活性之間平衡的結(jié)果。在AAA發(fā)展過程中，蛋白酶如組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）水平增加，這些酶的缺陷可保護AAA免受AAA的影響。相反，在缺乏金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的小鼠中觀察到AAA進一步加重。與ECM降解有關的另一個過程是組織內(nèi)的巨噬細胞侵襲和遷移。2017年發(fā)表的一項研究[11]顯示，巨噬細胞滲入動脈瘤壁增加podosomes（是一種富含細胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)）的形成。Krüppel樣因子（KLF）5的基因和蛋白質(zhì)水平在小鼠和人AAA中的巨噬細胞中增加。KLF5通過上調(diào)Myo9b轉(zhuǎn)錄并抑制RHOA信號促進podosome的形成和巨噬細胞的遷移，并且KLF5的存在增加對實驗AAA的可感性。然而，巨噬細胞中KFL5依賴性的動脈瘤效應是否需要podosome本身暫不明確。

2.2炎癥反應? 除了ECM降解、血管壁重塑之外，炎癥是動脈瘤病理生理學的主要特征之一。巨噬細胞產(chǎn)生并影響炎癥介質(zhì)[12]。動脈瘤壁中的巨噬細胞是趨化因子CXCL1的主要來源，它吸引和召集產(chǎn)生白介素-6（IL-6）的嗜中性粒細胞。如上所述，在動脈瘤形成期間增加的IL-6水平促進單核細胞分化為分泌CCL2的激活大分子噬菌體，其繼而促進更多單核細胞聚集于主動脈。細胞因子是炎癥反應的重要介質(zhì)，也是主動脈壁各種免疫和非免疫細胞的重要調(diào)節(jié)因子。相關細胞因子在AAA中直接作用的大部分認識來自于不完整的動物實驗研究。典型炎性通路組（Nlrp3，Pycard，Casp1或Il1b）105，106或Tnf107或IL-6的不完整性實質(zhì)上限制了AAA的發(fā)展。相反，編碼免疫抑制細胞因子減少金屬蛋白酶（MMP）活化、保持ECM完整性的全部缺失加重AAA的形成[13]。有趣的是，在人類AAA外植體培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-10產(chǎn)生負相關，這兩種細胞因子之間平衡似乎可調(diào)節(jié)主動脈壁免疫應答[14]。在具有髓樣細胞特異性KLF6（Kruppel-like factor 6）基因缺陷的動物模型例子提供了白細胞，特別是巨噬細胞對AAA炎癥過程中直接作用的更好證據(jù)。KLF6是一種在巨噬細胞中穩(wěn)健產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子[15]。全身性缺失KLF6雜合的小鼠以及骨髓細胞特異性KLF6缺失的小鼠具有AAA惡化的表現(xiàn)，具有巨噬細胞在主動脈壁的浸潤增加和主動脈壁中IL-6的高表達。研究人員表明，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）是KLF6的直接靶點，使巨噬細胞增加的GMCSF的產(chǎn)生促進了AAA的發(fā)展[16]。此外，除趨化因子和細胞因子以外的多種因素能調(diào)節(jié)巨噬細胞炎性活性，可以影響AAA的發(fā)展[17]。

2.3組織愈合和修復促進? ECM降解、炎癥反應之外，巨噬細胞噬菌體對于組織愈合反應期間的重塑極其重要。AAA發(fā)展期間聚集主動脈壁的組織碎片和毒性產(chǎn)物，如細胞外血紅蛋白[18]可被巨噬細胞吞噬。目前指出AAA期間一些巨噬細胞亞組的保護作用——介導血紅蛋白清除，調(diào)節(jié)氧化應激和炎癥反應。值得注意的是，盡管它們在清除有毒產(chǎn)物方面起作用，但巨噬細胞可以產(chǎn)生大量的活性氧。然而，AAA期間氧化應激對巨噬細胞活性的影響似乎比最初預期的更復雜。例如，在血栓調(diào)節(jié)蛋白缺陷小鼠中觀察到的抗AAA形成的保護部分歸因于巨噬細胞產(chǎn)生活性氧物的減少[19]。然而，AAA中巨噬細胞依賴性氧化應激的作用需要進一步研究[20]。總之，巨噬細胞通過參與ECM重塑，炎癥和氧化應激而在AAA病理生理學中具有致病和保護功能。這些功能的調(diào)節(jié)極其復雜，因受到微環(huán)境影響，在疾病進展不同的階段可發(fā)生變化。除上述作用之外，可認為巨噬細胞在AAA發(fā)病機制中的其他功能值得進一步探討。例如，巨噬細胞參與凋亡碎片的清除。減弱吞胞作用改變動脈粥樣硬化[21，22]和缺血性心血管疾病[23，24]進展，且體外細胞病可能與AAA背景下的組織重塑和修復高度相關。產(chǎn)生凝血因子Ⅷa的CXCR3+巨噬細胞以CXCL10依賴的方式積累在人類AAA外膜中，可以促進基質(zhì)交聯(lián)并限制主動脈壁的動脈瘤擴張[25]。2016年發(fā)表的一項研究證實血管周圍巨噬細胞對非病理狀態(tài)下血管通透性的作用[26]。AAA壁增厚往往與顯微解剖相關，并假設AAA外膜巨噬細胞調(diào)節(jié)血管滲透性的作用是可行性的。皮膚巨噬細胞通過血管內(nèi)皮生長因子C（VEGFC）依賴于淋巴毛細血管網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)鹽依賴性[27]。主動脈壁巨噬細胞是否也具有這樣的作用尚不清楚，值得進一步研究，因已知間質(zhì)液壓調(diào)節(jié)主動脈瘤發(fā)病機制中起作用以及對主動脈夾層中有易感[28]。

3潛在應用

巨噬細胞可作為AAA診斷和預后的生物標志物。除了作為循環(huán)生物標志物的潛在用途之外，實驗研究還表明巨噬細胞可以用作成像目標。通過檢測超小型超順磁性氧化鐵顆粒（USPIO）的吞噬作用，可通過MRI追蹤巨噬細胞活性。表明該技術在評估巨噬細胞依賴過程對體內(nèi)AAA進展的影響方面具有潛在效用。在AAA治療中炎癥細胞-巨噬細胞可作為治療靶點。結(jié)合使用更有針對性的抗炎治療方法來檢測具有活性炎癥成分的AAA，可能有助于AAA患者的治療。這種聯(lián)合診斷和治療方法的另一個實例是檢測AAA中18FFDG攝取增加，表明糖酵解活性高，隨后使用糖酵解抑制劑以限制巨噬細胞活化[29]。這種方法已被證明在AAA155的動物模型中是成功的，需要考慮將來轉(zhuǎn)化為人類環(huán)境。然而，巨噬細胞表型和活性的調(diào)節(jié)是另一種治療選擇。實驗證明，靜脈注射M2巨噬細胞對氯化鈣誘導的動脈瘤具有保護作用，如存活率的提高，主動脈擴張的減少和彈性蛋白的保存等等[30]。因此，已知對巨噬細胞極化有影響的治療策略或藥物可能是有意義的。

4展望

根據(jù)實驗和臨床研究的發(fā)現(xiàn)，可以提出基礎研究和轉(zhuǎn)化研究的幾個未來方向。即使已確定不同巨噬細胞亞群及其獨特起源，作用和功能似乎比預期更復雜，降低主動脈壁促炎M1破骨細胞樣巨噬胞NOS2+巨噬細胞ECM降解、膨脹性重塑、顯微切割、新血管形成等各方面仍待闡明。流行病學研究突出了AAA與危險因素之間的關聯(lián)，包括年齡、男性、吸煙、高血壓和低HDL膽固醇水平，并且這些因素可以影響巨噬細胞的活性和功能[31-36]。需要進一步的研究來探索這些危險因素與巨噬細胞對AAA作用的分子途徑。近十年來AAA實驗模型的發(fā)展，為研究巨噬細胞在AAA發(fā)病機制中的作用提供了巨大的機會。然而，這些模型都沒有完整的人體研究，提示開發(fā)相關模型的真正需求[37，38]。

5總結(jié)

在從初始發(fā)育到發(fā)生顯微解剖和破裂的AAA形成的所有階段中，巨噬細胞均起作用。在過去的幾十年中，我們在了解聚集血管損傷部位的巨噬細胞及其分化、增殖、激活和表型轉(zhuǎn)換機制方面取得了令人矚目的進展，并且得到了先進成像技術發(fā)展的支持。該技術用于檢測和追蹤巨噬細胞在體內(nèi)的積累和活化，開發(fā)新的抗炎理論以及其他技術改進，這些改進將能夠選擇性操縱各種巨噬細胞功能。我們確信這些創(chuàng)新方法將會改善AAA患者的分層和管理。

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收稿日期：2018-12-16;修回日期：2018-12-27

編輯/楊倩