葉克平 葉琦剛 王文偉 李梅 王以瑞 鄭芝

目前手術(shù)切除術(shù)是早中期結(jié)直腸癌患者最主要的治療手段。惡性腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能普遍低下，同時(shí)手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉方式及常用麻醉藥物對(duì)患者的免疫功能也造成不同程度的影響[1]。有資料顯示硬膜外神經(jīng)阻滯對(duì)惡性腫瘤患者的免疫功能抑制較小，可提高腫瘤患者5年生存率[2]。但硬膜外神經(jīng)阻滯對(duì)操作技術(shù)要求較高，且潛在的并發(fā)癥較多，如神經(jīng)損傷、低血壓、硬膜外血腫等[3]。腹橫肌平面阻滯（transverse abdominis plane block，TAP）是目前結(jié)直腸癌患者術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛中常采用的一種輔助麻醉方式，但阻滯效果并不十分理想[4]。豎脊肌平面阻滯（erector spinae plane block，ESP）是一種操作簡(jiǎn)單、新的低風(fēng)險(xiǎn)椎旁間隙阻滯技術(shù)，局部麻醉藥通過豎脊肌平面擴(kuò)散可以阻滯5～8節(jié)段脊神經(jīng)根所支配區(qū)域，達(dá)到胸腹壁神經(jīng)的腹側(cè)支及背側(cè)支同時(shí)阻滯的效果[5]。但ESP阻滯及TAP阻滯輔助全麻與硬膜外神經(jīng)阻滯復(fù)合全麻相比，對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后免疫功能的影響有何不同尚不明確。筆者通過對(duì)比研究ESP、TAP及硬膜外神經(jīng)阻滯聯(lián)合全麻對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響，為臨床麻醉方式的選擇提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇本院2017年6月至2018月10月?lián)衿谛懈骨荤R結(jié)直腸癌根治術(shù)患者60例，男37例，女23例，年齡 47～86（68±6）歲；體重 43～78（63±6）kg；ASA 分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。其中腹腔鏡輔助下直腸癌根治術(shù)36例，結(jié)腸癌根治術(shù)24例。排除術(shù)前心、肺、肝、腎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、凝血功能異常、穿刺部位感染、代謝與內(nèi)分泌異常，如糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥等及術(shù)中大出血（失血量＞500ml）患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：豎脊肌平面阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉組（ESP組）、硬膜外神經(jīng)阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉組（CEP組）和腹橫肌平面阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉組（TAP組），每組20例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。3組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 方法 術(shù)前患者常規(guī)禁食8h、禁飲4h，無(wú)術(shù)前用藥。所有患者入手術(shù)室后，監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）；局麻下行頸內(nèi)靜脈和橈動(dòng)脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓（CVP）和有創(chuàng)動(dòng)脈血壓（IBP）及腦電雙頻指數(shù)（BIS）值。各組患者鼻導(dǎo)管吸氧、靜脈注射枸櫞酸舒芬太尼5μg后作如下麻醉處理。（1）ESP組：接受超聲引導(dǎo)下雙側(cè)ESP阻滯?；颊呷∮覀?cè)臥位，消毒鋪巾，選用高頻超聲探頭（7.5～12MHz），置于無(wú)菌鏡套內(nèi)，內(nèi)涂超聲耦合劑。超聲探頭縱向置于T10棘突左側(cè)旁開3cm水平，由上而下清晰地顯示左側(cè)斜方肌、豎脊肌和T10橫突尖端，釆用長(zhǎng)軸平面內(nèi)技術(shù)使用22G穿刺針由頭側(cè)向尾側(cè)進(jìn)針，利用水分離法將局麻藥物注射至豎脊肌深面，給予0.375%羅哌卡因（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格10ml:100mg）25ml。以相同的方法行超聲引導(dǎo)下T10棘突水平右側(cè)豎脊肌平面阻滯，穿刺成功后給予0.375%羅哌卡因25ml。（2）CEP組：患者左側(cè)臥位，選擇T10～11椎間隙行硬膜外穿刺置管，給予1.5%利多卡因3ml試驗(yàn)劑量，全麻誘導(dǎo)后給予0.375%羅哌卡因5～10ml，此后每間隔1h硬膜外推注0.375%羅哌卡因3～5ml，至手術(shù)結(jié)束拔除硬膜外導(dǎo)管。（3）TAP組：接受超聲引導(dǎo)下側(cè)方入路雙側(cè)TAP阻滯。患者仰臥，消毒鋪巾，將超聲探頭置于肋緣和髂嵴之間，垂直于腋中線，清晰顯示腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌和腹橫肌超聲圖象，利用水分離法將藥液注入腹橫肌平面，左右兩側(cè)分別給予0.375%羅哌卡因25 ml。

各組患者分別完成以上操作后，均接受統(tǒng)一的麻醉誘導(dǎo)和維持方案：靜脈注射丙泊酚（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，規(guī)格 10ml:200mg）1.5～2.5mg/kg、舒芬太尼（Eurocept BV Trapgans 5 1244 BL Ankeveen，規(guī)格1ml:75μg）0.3μg/kg和順式阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格10mg）0.2mg/kg快速誘導(dǎo)，氣管插管后間歇正壓機(jī)控呼吸，泵注丙泊酚3～10mg/（kg·h）和瑞芬太尼（宜昌人福醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格1mg）0.2～0.5μg/（kg·min），每間隔50min靜脈注射舒芬太尼5～10μg、順式阿曲庫(kù)銨 0.04mg/kg維持麻醉。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并記錄3組患者的手術(shù)時(shí)間、失血量及手術(shù)類型。分別于手術(shù)前1d清晨（T0）、手術(shù)結(jié)束離開麻醉復(fù)蘇室前 5min（T1）、術(shù)后 24h（T2）、48h（T3）、72h（T4）、96h（T5）6 個(gè)時(shí)點(diǎn)分別抽取靜脈血 5ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血液NK細(xì)胞數(shù)目及活性、Th1/Th2比值，采用ELISA檢測(cè)血清（IFN）濃度。并觀察患者T1～T3時(shí)點(diǎn)視覺模擬評(píng)分（VAS）。VAS評(píng)分與血液標(biāo)本檢測(cè)分別由一位不知情的麻醉護(hù)士和檢驗(yàn)技師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)類型比較3組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)類型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

以上所有麻醉操作均由高年資麻醉醫(yī)生完成，術(shù)中根據(jù)BIS值調(diào)節(jié)麻醉深度，使其維持于40～60。術(shù)畢均采用博創(chuàng)電子泵靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA：布托啡諾0.15mg/kg+托烷司瓊5mg+0.9%氯化鈉液稀釋至100ml，負(fù)荷劑量5ml，背景劑量2.5ml/h，單次按壓劑量1.0ml，鎖定時(shí)間15min）。

表2 3組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)類型比較

2.2 3組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較 在T1時(shí)點(diǎn)，ESP組和CEP組患者VAS評(píng)分明顯低于TAP組（P＜0.05），ESP組與CEP組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在T2時(shí)點(diǎn)，ESP組VAS評(píng)分明顯低于CEP組和TAP組（P＜0.05）,TAP組VAS評(píng)分明顯低于CEP組；在T3時(shí)點(diǎn)，ESP組VAS評(píng)分明顯低于CEP組和TAP組（P＜0.05），TAP組與CEP組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 各組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較（分）

2.3 各組患者不同時(shí)點(diǎn)NK細(xì)胞數(shù)目、Th1/Th2比值及血清IFN水平比較 與T0時(shí)點(diǎn)比較，各組患者T1～T5時(shí)點(diǎn)NK細(xì)胞數(shù)目、Th1/Th2比值和IFN濃度均降低，ESP組與CEP組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但與ESP組和CEP組分別相比，T1～T5各時(shí)點(diǎn)TAP組NK細(xì)胞數(shù)目、Th1/Th2比值和IFN濃度均明顯下降（均P＜0.05）。見表 4、5。

表4 各組患者不同時(shí)點(diǎn)NK細(xì)胞數(shù)目比較（%）

表5 各組患者不同時(shí)點(diǎn)Th1/Th2比值及血清IFN水平比較

3 討論

結(jié)直腸癌是目前較為常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療是腫瘤治療的重要方法。近年來(lái)，隨著腹腔鏡技術(shù)不斷推廣，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)在臨床上的應(yīng)用也變得越來(lái)越多。然而，結(jié)直腸癌手術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，氣腹對(duì)機(jī)體免疫的抑制以及惡性腫瘤患者自身細(xì)胞免疫功能普遍低下等因素都可能影響這些患者預(yù)后和結(jié)局[6]，正如本研究結(jié)果：術(shù)后各時(shí)點(diǎn)的NK細(xì)胞數(shù)目、Th1/Th2比值和IFN濃度均明顯降低。因此，如何采用合適的麻醉技術(shù)減輕圍術(shù)期患者的免疫抑制變得尤其重要。

細(xì)胞免疫是機(jī)體重要的腫瘤免疫反應(yīng)方式之一，其效應(yīng)細(xì)胞有NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群等。NK細(xì)胞主要參與非特異性免疫應(yīng)答，其激活后可直接殺傷多種腫瘤細(xì)胞。Th1和Th2是T淋巴細(xì)胞的兩個(gè)功能亞群，它們保持一定的動(dòng)態(tài)平衡，維護(hù)機(jī)體的生理防御以及免疫監(jiān)視。IFN是一種細(xì)胞因子，能激活效應(yīng)細(xì)胞，提高NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性，在防御腫瘤發(fā)展中起重要作用。

近年來(lái)隨著術(shù)后快速康復(fù)理念在胃腸外科的不斷深入，區(qū)域神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛的組成部分而倍受關(guān)注。有研究顯示：區(qū)域阻滯麻醉可改善腫瘤患者免疫功能、減輕手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的免疫抑制[7]，其機(jī)制可能與區(qū)域麻醉減少疼痛傳入，減輕了手術(shù)應(yīng)激，減少阿片類藥物應(yīng)用以及局麻藥本身具有削弱腫瘤細(xì)胞種植的能力等有關(guān)。硬膜外神經(jīng)阻滯是臨床上常用的區(qū)域阻滯方法之一。Zhuo等[8]研究顯示：與全麻相比，硬膜外神經(jīng)阻滯復(fù)合全麻有利于惡性腫瘤患者Th1/Th2平衡向Th1轉(zhuǎn)化，增加Th1/Th2值，提高細(xì)胞免疫。胡超力等[9]研究顯示硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛有利于CD4+/CD8+平衡向CD4+轉(zhuǎn)化，NK細(xì)胞減少較輕，有利于改善術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能。然而，硬膜外神經(jīng)阻滯術(shù)中低血壓風(fēng)險(xiǎn)增加以及存在神經(jīng)損傷、硬膜外感染、硬膜外血腫等風(fēng)險(xiǎn)，因此，使硬膜外神經(jīng)阻滯在結(jié)直腸癌手術(shù)的廣泛應(yīng)用得到質(zhì)疑[2]。TAP阻滯也是腹部外科常用的區(qū)域阻滯方法之一。譚文斐等[10]研究認(rèn)為TAP阻滯增加患者外周血中Th1/Th2比值，保護(hù)機(jī)體原有的免疫功能。然而，TAP阻滯的阻滯范圍較為狹窄，鎮(zhèn)痛效果非常有限。本研究結(jié)果顯示：與硬膜外神經(jīng)阻滯及ESP阻滯相比，TAP阻滯外周血NK細(xì)胞數(shù)目、Th1/Th2比值和IFN濃度均明顯降低。ESP阻滯是一種操作簡(jiǎn)單、新的低風(fēng)險(xiǎn)椎旁間隙阻滯技術(shù)，可達(dá)到胸腹壁神經(jīng)的腹側(cè)支及背側(cè)支同時(shí)阻滯的效果。研究顯示ESP阻滯可達(dá)到C5～L2脊神經(jīng)根所支配區(qū)域，完全滿足腹部外科的鎮(zhèn)痛需求[5,11]。本研究結(jié)果顯示：ESP阻滯術(shù)后24h鎮(zhèn)痛明顯優(yōu)于其他兩組，對(duì)NK細(xì)胞數(shù)目、Th1/Th2比值和IFN濃度的影響與硬膜外神經(jīng)阻滯相似，且明顯優(yōu)于TAP組。可能的原因是ESP阻滯及硬膜外神經(jīng)阻滯更好的抑制了疼痛所引起的細(xì)胞免疫抑制，從而可能進(jìn)一步改善腫瘤的預(yù)后[12]；也可能與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞免疫密切相關(guān)，本課題組正在深入研究。

本研究結(jié)果顯示術(shù)后24h ESP組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于CEP組，但兩者對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ESP阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)，可能是由于豎脊肌平面的解剖特點(diǎn)所具有的“儲(chǔ)藥池”效應(yīng)。而硬膜外神經(jīng)阻滯作用時(shí)間相對(duì)短暫，術(shù)后鎮(zhèn)痛的效應(yīng)降低，而免疫保護(hù)的效應(yīng)沒有降低的可能原因是麻醉方法對(duì)免疫保護(hù)的效應(yīng)主要在于手術(shù)中的影響，而非術(shù)后；抑或免疫細(xì)胞檢測(cè)的延后性，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，無(wú)論全麻復(fù)合硬膜外神經(jīng)阻滯、TAP阻滯或ESP阻滯，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能均受到明顯抑制。然而，ESP阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉與硬膜外神經(jīng)阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能影響較小。