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        Ⅳ期胃癌腫瘤組織miR-200c表達(dá)水平與含鉑方案化療療效及預(yù)后的相關(guān)性

        2019-06-05 03:10:50
        實(shí)用癌癥雜志 2019年5期
        關(guān)鍵詞:進(jìn)展胃癌水平

        馮 浪

        胃癌是臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤,由于自覺癥狀不明顯,胃鏡常規(guī)篩查普及率低,因此許多患者確診時(shí)已經(jīng)為晚期,此時(shí)全身化療成為主要治療手段。鉑類化療方案是晚期胃癌治療重要手段,但腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物有耐藥性,僅部分患者此次方案敏感,因此尋找對鉑類化療療效敏感的觀測指標(biāo),以促進(jìn)個(gè)體化療研究進(jìn)展。MiRNA作為生物學(xué)研究熱點(diǎn)已有時(shí)日,人類miRNA具有充當(dāng)腫瘤基因或抑制瘤基因作用,對其它靶基因表達(dá)和信號通路有調(diào)控作用,在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸中有重要作用[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)miRNA-200c能經(jīng)靶基因ZEBI上調(diào)RASSFIA水平,從而對乳腺癌細(xì)胞ENT效應(yīng)發(fā)揮抑制作用;且miR-200c在乳腺癌干細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào);以上研究說明miR-200c表達(dá)下調(diào)在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用[2]。本研究分析Ⅳ期胃癌癌組織miR-200c表達(dá)與預(yù)后和鉑類化療效果的關(guān)系,報(bào)告如下。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料

        根據(jù)本研究標(biāo)準(zhǔn)于2013年10月至2016年11月納入Ⅳ期胃癌患者87例,患者年齡45~74歲,平均(66.19±2.19)歲;男性52例,女35例;ECOG分值為(1.32±0.23)分;癌組織分化低+差共50例,高+中共37例;有腹膜轉(zhuǎn)移30例,無腹膜轉(zhuǎn)移57例;肝轉(zhuǎn)移31例,無肝轉(zhuǎn)移56例。

        納入標(biāo)準(zhǔn)[3-4]:穿刺細(xì)胞學(xué)或胃鏡組織病理學(xué)診斷的Ⅳ期胃癌;未曾接受過放化療;影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可測量腫瘤靶病灶;ECOG≤2分;預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥1個(gè)月;肌酐<1.5倍NL,膽紅素<1.5倍UNL,堿性磷酸酶≤2.5倍UNL,谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍UNL,血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,血紅蛋白≥80 g/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]:其它惡性腫瘤;未控制的高血壓、糖尿病、感染;哺乳期及妊娠期女性。從病理科獲取研究對象經(jīng)福爾馬林固定石蠟包埋組織標(biāo)本和距癌組織至少2 cm的癌旁非癌組織標(biāo)本。

        1.2 方法

        本實(shí)驗(yàn)采用TRIzol試劑,由美國Invitrogen公司提供實(shí)驗(yàn)引物,美國Fementas公司提供逆轉(zhuǎn)錄試劑盒、Go Taq?Hot Start Green Master Mix及Go Taq?q PCR Master Mix,盟國AXYGEN公司提供無 RNaes 相關(guān)耗材。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR進(jìn)行組織中miR-200c檢測,TRIzol提取細(xì)胞或組織中RNA,檢測RNA純度、濃度、完整性,采用反轉(zhuǎn)錄試劑盒將mRNA或miRNA反轉(zhuǎn)錄呈cDNA,參考Go Taq?q PCR Master Mix說明書進(jìn)行,采用ABI7500儀器Real-time RCP儀器進(jìn)行PCR反應(yīng)。相對定量結(jié)果用RQ=2-△△Ct表示,以U6為內(nèi)參,每個(gè)樣本均獨(dú)立實(shí)驗(yàn)3次。所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

        1.3 觀察指標(biāo)

        ①對比癌組織與癌旁組織中miR-200c水平;②分析癌組織中miR-200c水平與臨床病理特征的關(guān)系;③將肺癌組織中miR-200c表達(dá)高于本研究中平均水平的患者歸為高表達(dá)組,低于平均水平的歸為低水平組,對比2組進(jìn)展生存時(shí)間;④癌組織miR-200c水平不同療效組中的表達(dá)。療效參考RECIST1.1版本相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]:目標(biāo)病灶:目標(biāo)病灶完全消失,病理淋巴結(jié)短徑減少至10 mm以下,且所有非目標(biāo)病灶消失,腫瘤標(biāo)記物水平正常,無新發(fā)灶,為完全緩解;所有目標(biāo)灶消失,病理淋巴短徑均將至10 mm以下,有1個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)灶持續(xù)存在或(和)腫瘤標(biāo)記物水平持續(xù)高于正常值為部分緩解,或目標(biāo)病灶最大徑之和較基線縮小至少30%,無新發(fā)病灶或(和)非目標(biāo)病灶進(jìn)展也可判斷為部分緩解;目標(biāo)病灶最大徑之和較基線縮小至少30%,同時(shí)無新病灶出現(xiàn)或(和)非目標(biāo)病灶進(jìn)展,為穩(wěn)定;此外均視為進(jìn)展。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        2 結(jié)果

        2.1 癌組織與癌旁非癌組織中miR-200c水平對比

        癌組織miR-200c平均值為(0.459±0.012),癌旁非癌組織表達(dá)為(1.034±0.120),兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=44.47,P=0.0000)。

        2.2 癌組織中miR-200c水平與臨床病理特征的關(guān)系

        有肝轉(zhuǎn)移的患者癌組織中miR-200c表達(dá)水平較無轉(zhuǎn)移患者更低,P<0.05。見表1。

        2.3 癌組織miR-200c高表達(dá)組與低表達(dá)組預(yù)后對比

        高表達(dá)組無進(jìn)展時(shí)間為(3.61±0.21)個(gè)月,低表達(dá)組無進(jìn)展時(shí)間為(1.71±0.32)個(gè)月,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=46.30,P=0.0000)。Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)miR-200c水平與無病生存時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系(γ=0.531,P<0.05)。

        2.4 癌組織miR-200c水平不同療效組中的表達(dá)

        miR-200c水平在癌組織中表達(dá)水平由高至低依次為完全緩解組、部分緩解組、病變穩(wěn)定組、病變進(jìn)展組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05。見表2。相關(guān)性分析(Spearman)發(fā)現(xiàn)療效與癌組織miR-200c表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(γ=0.560,P<0.01)。

        表1 Ⅵ期胃癌癌組織中miR-200c與臨床病理特征的關(guān)系

        表2 Ⅵ期胃癌癌組織中miR-200c在不同療效患者中的表達(dá)

        3 討論

        MinRNA是非編碼小分子RNA,轉(zhuǎn)錄后水平對目標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)負(fù)調(diào)控,引起靶mRNA分子降解,或出現(xiàn)翻譯抑制。本研究中miR-200c廣泛分布在人類細(xì)胞及組織中,是發(fā)現(xiàn)較早的miRNAs之一,在多種惡性腫瘤中有異常表達(dá),例如上皮型卵巢癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等[7]。目前許多研究發(fā)現(xiàn)其在組織中表達(dá)具有特異性,關(guān)于其在癌組織中的表達(dá)意義研究逐漸增多。本研究中對比Ⅵ期胃癌患者癌旁非癌組織和癌組中miR-200c表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)組織miR-200c平均值為(0.459±0.012),癌旁非癌組織表達(dá)為(1.034±0.120),差異明顯。這與唐錦莉等[8]報(bào)道的胃癌晚期患者癌組織中miR-200c、miR-192水平較癌旁組織表達(dá)低的結(jié)果基本一致。

        近年來關(guān)于miR-200c與癌癥患者預(yù)后關(guān)系的研究逐漸深入化,大部分研究顯示miR-200c高表達(dá)患者預(yù)后相對較好;但也有研究發(fā)現(xiàn)miR-200c在惡性腫瘤發(fā)生進(jìn)展中具有癌基因作用,其表達(dá)與預(yù)后為負(fù)相關(guān)[9-10]。miR-200c表達(dá)在不同腫瘤患者中表示不同的預(yù)后,這可能與腫瘤組織特異性有關(guān),或是miR-200c樣本提取不同所致,例如一些研究者是觀察血漿miR-200c水平,一些研究者是觀察血清miR-200c水平,而本研究觀察組織miR-200c水平。在本研究中癌組織miR-200c水平高表達(dá)預(yù)示較好的預(yù)后。例如本研究發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移患者癌組織中miR-200c水平較無肝轉(zhuǎn)移患者更高。而早期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者病情更嚴(yán)重,其預(yù)后受諸多因素制約,單個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶患者中生存期較多灶者長,肝轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)是預(yù)后不良因子[11]。這是因?yàn)閙iR-200c對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3B、DNMT3A有直接抑制作用,對DNMTI表達(dá)有間接抑制作用,能使胃癌中高甲基化基因得到恢復(fù),從而抑制腫瘤侵襲、生長增殖,故miR-200c高表達(dá)預(yù)示著預(yù)后更好。本研究通過對比高表達(dá)組和低表達(dá)組無進(jìn)展生存時(shí)間,發(fā)現(xiàn)高表達(dá)組無進(jìn)展生存時(shí)間明顯較低表達(dá)組長,Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)miR-200c水平與無病生存時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系。以上研究結(jié)果均提示Ⅵ期胃癌患者癌組織中miR-200c水平高低與預(yù)后密切相關(guān)。

        鉑類藥物是晚期胃癌一線用藥,但是腫瘤細(xì)胞有鉑類耐藥現(xiàn)象。尹杰等[12]研究發(fā)現(xiàn)miRNA異常表達(dá)與腫瘤對鉑類化療藥物的敏感程度相關(guān);彭麗香等[13]研究指出晚期胃癌患者miR-21及miR-181b表達(dá)與含奧沙利鉑化療后預(yù)后有關(guān),其中低表達(dá)組預(yù)后較高表達(dá)組好。但目前研究晚期胃癌組織miR-200c的研究甚少,現(xiàn)有研究均認(rèn)為其表達(dá)與化療效果有一定關(guān)系。本研究通過對比發(fā)現(xiàn)miR-200c水平在癌組織中表達(dá)水平由高至低依次為完全緩解組、部分緩解組、病變穩(wěn)定組、病變進(jìn)展組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步相關(guān)性分析證明癌組織miR-200c表達(dá)與鉑類化療效果呈正相關(guān)關(guān)系。而張倩等[14]研究指出miR-200c能抑制鋅指 E-盒結(jié)合同源異型盒 1基因表達(dá),從而抑制胃癌腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移;提示miR-200c有抑制胃癌基因作用,而鉑類化療方案可能具有調(diào)節(jié)癌組織miR-200c表達(dá),從而發(fā)揮抗癌作用。

        綜上所述,Ⅳ期胃癌組織miR-200c表達(dá)水平與患者預(yù)后及鉑類化療方案療效相關(guān),通過觀察其表達(dá)水平評估預(yù)后,今后也可通過提高晚期胃癌組織miR-200c表達(dá)來進(jìn)行治療。

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