馬雪芹 王學(xué)紅 馬臻棋 馬旭翔

食管癌(esophageal cancer，EC)是我國(guó)消化道疾病中常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占消化道惡性腫瘤死亡原因的第一位[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查表明，EC高發(fā)地區(qū)大都為經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)、居住條件差的地區(qū)[3]。早期EC手術(shù)治療后5年生存率可達(dá)70%以上，不過(guò)中晚期EC患者5年生存率不到15%，為此加強(qiáng)早期診斷意義重大[4-5]。目前EC發(fā)生的確切病因及機(jī)制尚不十分清楚，環(huán)境因素、遺傳、吸煙、飲酒、霉菌污染、飲食習(xí)慣、生活條件是EC發(fā)病的重要原因[6]。現(xiàn)代研究表明，EC的形成是1個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，是由多基因參與，經(jīng)過(guò)復(fù)雜演變、異常分化、細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)的結(jié)果，可導(dǎo)致某些生物活性物質(zhì)存在異常表達(dá)情況，這些生物活性物質(zhì)可以作為檢測(cè)腫瘤的標(biāo)志，也就是腫瘤標(biāo)志物(tumor marker，TM)[7-8]。癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA125)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)是TM中應(yīng)用最廣泛的相關(guān)腫瘤相關(guān)抗原，三者在胃、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、胰腺中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，也可存在于正常胚胎的消化管組織中，對(duì)于消化道腫瘤是很好的檢測(cè)指標(biāo)[9-11]。本研究具體探討了CEA、CA125、CA19-9在EC的表達(dá)情況，并分析了其診斷意義，旨在為EC的篩查和診斷提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2017年9月我院診治的EC患者72例作為EC組，其中男性40例，女性32例；年齡22～78歲，平均年齡(56.35±2.19)歲；分化類型：高中分化48例，低分化24例；臨床分期：Ⅰ/Ⅱ期22例，Ⅲ/Ⅳ期50例；腫瘤大小>5 cm 40例，≤5 cm 32例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有46例，無(wú)26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)診斷確診；年齡≥18周歲；入組前3個(gè)月以上未行放療、化療；均已簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；妊娠或哺乳期婦女；行化療、放療或手術(shù)等抗腫瘤治療。

選取同期在我院體檢的健康人群72例作為對(duì)照組，其中男性42例，女性30例；年齡23～79歲，平均年齡(56.23±2.45)歲。

兩組的性別、年齡對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究已通過(guò)倫理委員會(huì)審查。

1.2 樣本采集及檢測(cè)方法

采集兩組入選者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血5 ml，以3000 轉(zhuǎn)/min離心10 min，取血清置Eppendorf 分裝，-80 ℃保存?zhèn)溆谩?biāo)本采集完畢后統(tǒng)一在室溫下復(fù)溫，采用ELISA法檢測(cè)血清CEA、CA125、CA19-9含量，試劑盒來(lái)自美國(guó)羅氏公司。

1.3 觀察指標(biāo)

①血清CEA、CA125、CA19-9水平 記錄并比較兩組受試者血清CEA、CA125、CA19-9含量。②CEA、CA125、CA19-9陽(yáng)性率 記錄并比較兩組受試者CEA、CA125、CA19-9陽(yáng)性率。3項(xiàng)TM陽(yáng)性界定值：CA19-9：0～37 U/ml；CEA：0～5.0 ng/ml；CA125：0～35 U/ml。③聯(lián)合診斷價(jià)值 記錄EC組CEA、CA125、CA19-9聯(lián)合診斷價(jià)值，特異性=正常人檢測(cè)陰性數(shù)/正常人總?cè)藬?shù)×100%，敏感性=食管癌檢測(cè)陽(yáng)性人數(shù)/食管癌總?cè)藬?shù)×100%。④隨訪至2018年4月，記錄EC組患者的死亡情況，使用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析EC患者預(yù)后的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 20.0，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，對(duì)比采用t檢驗(yàn)與卡方分析，危險(xiǎn)因素分析多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 CEA、CA125、CA19-9水平對(duì)比

EC組的血清CEA、CA125、CA19-9水平均顯著高于對(duì)照組 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組CEA、CA125、CA19-9水平對(duì)比

2.2 CEA、CA125、CA19-9陽(yáng)性率對(duì)比

EC組的CEA、CA125、CA19-9陽(yáng)性率分別為34.7%、62.5%、38.9%，均顯著高于對(duì)照組的4.2%、5.6%、6.9%(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組CEA、CA125、CA19-9陽(yáng)性率對(duì)比(例，%)

2.3 聯(lián)合診斷價(jià)值

CEA、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)EC的診斷敏感性為86.3%，特異性為85.7%，準(zhǔn)確性為89.1%。

2.4 隨訪結(jié)果

隨訪結(jié)果顯示，EC組72例患者中死亡12例，死亡率為16.7%，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果分析顯示，CEA、CA125、CA19-9均是影響EC患者預(yù)后的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響食管癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

EC是1種世界上經(jīng)常見(jiàn)到的消化道惡性腫瘤，我國(guó)是世界上EC高發(fā)國(guó)家之一，每年大約有10余萬(wàn)人因EC去世[12]。雖然當(dāng)前EC的診治水平不斷提高，但是超過(guò)80 %的EC患者在確診時(shí)仍己處于中晚期，因此改善EC患者預(yù)后的關(guān)鍵是早期診斷[13]。目前臨床上對(duì)于腫瘤早期診斷的要求是特異性與靈敏性高，具有可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值，器官特異性強(qiáng)，且與預(yù)后有關(guān)。TM具有操作簡(jiǎn)便、檢查費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，并且EC組織發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前就可在人體血液中呈現(xiàn)異常表達(dá)情況，為此在EC診治中的貢獻(xiàn)已被公認(rèn)[14-15]。

CEA可廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌，在大多數(shù)上皮來(lái)源的腫瘤中常呈高表達(dá)，是結(jié)直腸癌的特異腫瘤標(biāo)志物，不過(guò)在其他消化道腫瘤均有異常表達(dá)[16]。CA125在癌變的卵巢上皮細(xì)胞表達(dá)，是重要的卵巢癌相關(guān)抗原之一，并可釋放到細(xì)胞間質(zhì)，是診斷卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢腺肉瘤預(yù)后的標(biāo)記物[17]。CA19-9也被稱為消化道腫瘤相關(guān)抗原，是1種與腺癌有關(guān)的抗原物質(zhì)，在多種腺癌中表達(dá)升高[18]。本研究結(jié)果顯示，EC組的血清CEA、CA125、CA19-9水平均顯著高于對(duì)照組；EC組的CEA、CA125、CA19-9陽(yáng)性率分別為34.7%、62.5%、38.9%，均顯著高于對(duì)照組的4.2%、5.6%、6.9%。有研究報(bào)道，血清CEA水平與消化道腫瘤漿膜層浸潤(rùn)及臨床分期有關(guān)，在肝轉(zhuǎn)移患者中陽(yáng)性率升高[19]。CA19-9的血清濃度與消化道腫瘤的發(fā)展階段密切相關(guān)，在腫瘤患者中主要用來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的敏感性[20]。CA125含有大量的糖基，晚期消化道腫瘤患者其CA125表達(dá)水平顯著升高，腫瘤切除或體積縮小后其CA125表達(dá)水平也顯著下降。

目前TM的種類雖然已達(dá)百余種，但至今仍沒(méi)有1種理想的TM可單獨(dú)用于臨床上作為EC診斷及預(yù)后判斷的指標(biāo)。并且EC是以細(xì)胞異常增生為特點(diǎn)的一類疾病，是1個(gè)多途徑、多步驟、多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，是遺傳、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[21]。本研究結(jié)果顯示，CEA、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)EC的診斷敏感性為86.3%，特異性為85.7%，準(zhǔn)確性為89.1%。特別是單個(gè)TM的特異度具有局限性，聯(lián)合TM形成有效的標(biāo)記譜用于EC的診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。有研究表明，聯(lián)合CEA與CA19-9檢測(cè)顯著提高了各種消化道腫瘤的診斷陽(yáng)性率，使漏診率降低，有助于消化道腫瘤的早期診斷[22]。

近年來(lái)EC術(shù)后患者的5年總體生存率在20%左右，而早期EC術(shù)后患者5年生存率高達(dá)80.0 %[23]。主要在于對(duì)EC認(rèn)識(shí)的缺乏，很多患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀后，當(dāng)做肝膽疾病、消化不良、胃炎治療，延誤了病情，導(dǎo)致預(yù)后生存率降低。本研究隨訪結(jié)果顯示，EC組72例患者中死亡12例，死亡率為16.7%，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果分析顯示，CEA、CA125、CA19-9均是影響EC患者預(yù)后的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究認(rèn)為對(duì)于食管鱗癌高危人群的篩查需要CYFRA21-1、CK15、SCC、CEA的聯(lián)合檢測(cè)，從而避免漏診，使食管鱗癌患者能夠得到早期診治，從而顯著提高食管鱗癌患者的生存率[24]。不過(guò)在進(jìn)行TM聯(lián)合檢測(cè)后陽(yáng)性患者還需要結(jié)合影像、臨床、病理等資料進(jìn)行綜合動(dòng)態(tài)觀察，從而最大限度降低誤診率，改善患者的預(yù)后。

綜上，CEA、CA125、CA19-9在EC患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于EC的診斷效果好，可有效預(yù)測(cè)患者的預(yù)后死亡情況，有很好的檢測(cè)價(jià)值。