于小偉,唐麗萍,李敏,徐川,仝欣,方美花,陶智會(huì),靳永杰
(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,上海 201899)
肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率均居各種癌癥之首[1],為社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。其中非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占肺癌的80%~85%,大多數(shù)患者在確診時(shí)已屬不可切除的晚期(Ⅲ/Ⅳ期)病變,治療效果不佳。近年來,分子生物學(xué)技術(shù)被越來越多引入腫瘤治療領(lǐng)域,也催生了多種針對(duì)肺癌的靶向治療藥物,但EGFR、ALK、ROS1突變陰性的患者不能從中獲益,且長期治療幾乎所有患者均會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥。目前兩藥含鉑的一線標(biāo)準(zhǔn)方案仍為其主要治療方案,但其總的有效率在30%~40%,臨床療效亟待提高[2-4]。本研究在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上加以中藥香砂六君子合旋覆代赭湯、益氣固本抗癌方序貫口服治療晚期非小細(xì)胞肺癌取得了滿意的效果,現(xiàn)報(bào)道如下。
入選患者為2016年10月—2018年4月就診于上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院經(jīng)影像學(xué)及病理或細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織病理學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn),原發(fā)性肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國腫瘤聯(lián)合會(huì)第8版TNM分期系統(tǒng)。納入患者41例,按隨機(jī)數(shù)字法分為兩組,其中治療組20例中男12例,女8例;平均年齡63.2歲;Ⅲa期8例,Ⅲb期6例,Ⅳ期6例。對(duì)照組21例,其中1例因聯(lián)合靶向藥物,影響療效判斷而脫落,完成觀察病例20例,男11例,女9例;平均年齡62.6歲;Ⅲa期7例,Ⅲb期7例,Ⅳ期6例。兩組性別、年齡、腫瘤分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1)經(jīng)CT診斷為原發(fā)性肺癌;2)細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肺鱗癌或肺腺癌或鱗腺癌;3)不能手術(shù)的Ⅲ~Ⅳ期原發(fā)性肺癌患者;4)中醫(yī)辨證屬于肺脾氣虛證者;5)年齡≥18歲,≤75歲;6)ECOG體力狀況評(píng)分0~2分,預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上;7)至少有1處可測(cè)量病灶;8)白細(xì)胞>4×109/L、血小板計(jì)數(shù)>100×109/L、血紅蛋白>100 g/dL;9)肝、腎功能屬于正常范圍;10)自愿參加臨床研究,并簽署知情同意書。
1)有心、肝、腎嚴(yán)重疾病,造血功能障礙者;2)有精神或認(rèn)知障礙,影響本研究生活質(zhì)量判斷者;3)正在參加其他藥物試驗(yàn)者;4)對(duì)本研究藥物過敏者。
對(duì)照組接受DC方案(多西他賽聯(lián)合順鉑)或PC方案(培美曲塞聯(lián)合順鉑)化療。DC方案:多西他賽75 g/m2靜滴第1天+順鉑25 mg/m2靜滴第1、2、3天。28天為1個(gè)周期,共4周期。在治療前1天開始口服地塞米松7.5 mg,每12 h口服1次,連服3天,預(yù)防水鈉潴留綜合征及過敏反應(yīng)發(fā)生。PC方案:培美曲塞500 mg/m2靜滴第1天+順鉑25 mg/m2靜滴第1、2、3天。28天為1個(gè)周期,共4周期。培美曲塞給藥前1周開始給予葉酸片0.4 mg每日1次口服,至治療結(jié)束21天,每9周1次予維生素B12l mg肌注,給藥前1天、當(dāng)天和第2天予地塞米松片7.5 mg口服,每日2次。所有化療患者給予5-HT3受體阻斷劑,防治胃腸反應(yīng);骨髓抑制,白細(xì)胞低于2.5×109/L,給予粒細(xì)胞集落刺激因子75 μg皮下注射。
治療組在化療同時(shí),每天給予口服中藥序貫治療?;熤芷诘牡?周給予香砂六君子湯合旋覆代赭湯口服,第2~4周給予益氣固本抗癌方口服。香砂六君子湯合旋覆代赭湯(木香10 g,砂仁3 g,黨參12 g,生白術(shù)10 g,茯苓12 g,甘草6 g,陳皮10 g,姜半夏10 g,旋覆花10 g,代赭石10 g,紅棗6 g)。益氣固本抗癌方(黃芪30 g,白術(shù)、黨參、山慈菇、開金鎖、蜂房、干蟾各15 g,茯苓、女貞子、菟絲子、山藥、牡丹皮各12 g,甘草6 g)。每日1劑,水煎服,早晚各1次,28天為1個(gè)周期,共2個(gè)周期。
1.5.1 臨床癥狀
采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》原發(fā)性肺癌癥狀分級(jí)量化表中的肺癌臨床癥狀分級(jí)計(jì)分法。無癥狀記0分,有輕度癥狀記1分,有中度癥狀記2分,有重度癥狀記3分,治療前及治療后根據(jù)癥狀情況分別記分。顯效:療效指數(shù)減少≥70%;有效:療效指數(shù)減少≥30%,<70%;無效:療效指數(shù)減少不足30%。療效指數(shù)計(jì)算公式采用尼莫地平法。
療效指數(shù)(%)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。
1.5.2 近期療效
采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR+SD/總病例數(shù)計(jì)算臨床受益率。
1.5.3 免疫指標(biāo)
治療后NK細(xì)胞、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8中任意2項(xiàng)比治療前提高,且≥10%為顯效;有所提高,但<10%為有效;未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。
1.5.4 全身狀態(tài)
通過ECOG評(píng)分變化評(píng)價(jià)治療方案對(duì)患者身體狀態(tài)的影響,化療期間每2個(gè)療程觀察1次,在治療前及治療后分別計(jì)分,4個(gè)療程后較治療前評(píng)分增加大于1分者為提高,評(píng)分減少大于1分者為降低,評(píng)分減少小于1分者為穩(wěn)定。
采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療組臨床癥狀改善總有效率90%,對(duì)照組臨床癥狀改善總有效率60%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.425,P=0.040<0.05)。見表1。
表1 兩組患者臨床癥狀改善情況比較
注:與對(duì)照組比較,*P<0.05。
治療組臨床受益率90%,對(duì)照組臨床受益率60%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.600,P=0.037<0.05)。見表2。
表2 兩組患者治療后臨床受益率情況比較
注:與對(duì)照組比較,*P<0.05。
治療組治療后免疫指標(biāo)變化總有效率80%,對(duì)照組治療后免疫指標(biāo)變化總有效率50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.071,P=0.029<0.05)。見表3。
表3 兩組患者治療后免疫指標(biāo)變化情況比較
注:與對(duì)照組比較,*P<0.05。
治療組治療后全身狀態(tài)變化總有效率90%,對(duì)照組治療后全身狀態(tài)變化總有效率45%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.897,P=0.003<0.05)。見表4。
表4 兩組患者治療后全身狀態(tài)變化情況比較
注:與對(duì)照組比較,*P<0.05。
中醫(yī)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)歷史悠久,肺癌歸屬于中醫(yī)“息賁”“肺積”等范疇[5],中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌的發(fā)病以“正氣虧虛”為基礎(chǔ),正如《內(nèi)經(jīng)》云:“邪之所湊, 其氣必虛”,在此基礎(chǔ)上氣滯、血瘀、痰凝、毒聚日久形成肺癌。而邪毒蘊(yùn)肺耗傷肺氣,晚期肺癌更是以正虛為主[6-7]。肺癌正氣虛弱主要涉及肺、脾、腎三臟,正如《理虛元鑒》云:“理虛有三本。肺脾腎是也?!惫史伟┑闹委熢谝浴罢w觀”和“辨證論治”為指導(dǎo)原則下,重視扶正以祛邪,重視提高免疫功能抵御惡性腫瘤的作用,在“扶正”的前提下,最大限度抑制或消滅癌細(xì)胞,正如《內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干”,以“扶正抗癌”為主的治療方法已經(jīng)成為肺癌臨床的主流治療指導(dǎo)思想[8]。
化療期間易引起消化道反應(yīng),患者往往出現(xiàn)神疲乏力,納差嘔吐等癥狀[9],辨證屬于中醫(yī)脾胃氣虛,故選用香砂六君子湯和旋覆代赭湯健脾理氣、顧護(hù)脾胃。香砂六君子湯來源于《古今名醫(yī)方論》卷一,功用益氣健脾、行氣化痰,主治脾胃氣虛,痰阻氣滯證。嘔吐痞悶,不思飲食,脘腹脹痛,消瘦倦怠,或氣虛腫滿。旋覆代赭湯來源于《傷寒論》,功用降逆化痰、益氣和胃,主治胃氣虛弱,痰濁內(nèi)阻,心下痞硬,噫氣不除,或反胃嘔逆,吐涎沫,舌淡苔白滑,脈弦而虛。目前二者廣泛用于減輕化療藥物引起的消化道反應(yīng)。
化療間歇期,正氣漸復(fù),邪氣猶存,治擬扶正祛邪,益氣扶正抗癌方中采用黃芪、白術(shù)、黨參、茯苓健脾以養(yǎng)后天,桑葚、熟地黃、山藥、牡丹皮補(bǔ)腎以補(bǔ)先天。而癌毒作為毒邪內(nèi)伏化生的一種強(qiáng)烈致癌物質(zhì),被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的核心因素, 與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10-11],也需給予清熱解毒之品加以清除。蜂房功效袪風(fēng)攻毒、散腫止痛?!度杖A子本草》載:“治乳癰、蜂叮、惡瘡?!备审腹π[解毒、止痛。《本草匯言》云:“能化解一切瘀郁壅滯諸疾?!鄙酱裙焦π鍩峤舛?、消癰散結(jié)?!侗静菔斑z》載:“主癰腫瘡瘺,瘰疬結(jié)核等。”金蕎麥功效清熱解毒,排膿祛瘀?!侗静菔斑z》又云:“主癰疽惡瘡毒腫”。諸藥合用扶正以助祛邪,祛邪有助扶正,做到扶正與驅(qū)邪兼顧,驅(qū)邪不傷正,扶正不留邪。
益氣扶正法是中醫(yī)治療肺癌常用的方法之一,梁芳等[12]實(shí)驗(yàn)表明益氣扶正可通過調(diào)節(jié)Thl和Th2等細(xì)胞因子的分泌,提高NK細(xì)胞的活性,以此來增強(qiáng)患者的免疫力。王寧等[13]通過實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用益氣健脾藥物能抑制EGF、VEGF表達(dá), 減緩腫瘤生長。干蟾、蜂房等具有控制腫瘤細(xì)胞的增長和抗血管生成的作用[14-15],具有毒副作用小、作用多靶點(diǎn)等特點(diǎn)。
本研究結(jié)果顯示,香砂六君子湯合旋覆代赭湯、益氣固本抗癌方序貫口服,配合化療可改善臨床癥狀、提高臨床受益率、增強(qiáng)患者免疫功能、提高患者全身狀態(tài)方面,治療組均優(yōu)于對(duì)照組。
綜上所述,化療的同時(shí)輔以中醫(yī)藥治療的中西醫(yī)結(jié)合療法可以有效地改善臨床癥狀、提高治療效果,增強(qiáng)患者免疫功能、改善患者全身狀態(tài),有臨床推廣的意義。