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        中藥熏洗方對(duì)奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性減毒作用的臨床研究

        2019-06-05 08:38:04覃雙來(lái)胡作為
        中醫(yī)藥信息 2019年3期
        關(guān)鍵詞:中藥

        覃雙來(lái),胡作為

        (武漢市第一醫(yī)院,湖北 武漢 430022)

        胃腸道惡性腫瘤是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤,以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案已被確立為胃腸道惡性腫瘤聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。但奧沙利鉑的毒副反應(yīng),在一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用,其中最常見(jiàn)的是周?chē)窠?jīng)毒性[2],表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)感覺(jué)麻痹或缺損,出現(xiàn)肢端麻木、肢體末梢燒灼樣或針刺樣感覺(jué)異常,甚至感覺(jué)共濟(jì)失調(diào)及功能障礙等,嚴(yán)重者可以導(dǎo)致肌肉萎縮、肢體不用、腱反射消失,影響患者的生活質(zhì)量[3],并可能造成減量或停藥而影響療效。如何減輕奧沙利鉑的周?chē)窠?jīng)毒性已經(jīng)引起腫瘤研究者的廣泛關(guān)注。本研究認(rèn)為奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”的氣虛血瘀、寒凝經(jīng)脈的范疇。其發(fā)病機(jī)理主要是正氣虧虛,臟腑功能失調(diào),邪毒乘虛而入,致使血行不暢,脈絡(luò)瘀滯,經(jīng)絡(luò)閉阻,氣血不能達(dá)于四末,肌肉筋脈失于濡養(yǎng),故臨床表現(xiàn)為手足疼痛、麻木或(和)感覺(jué)異常、遲鈍。因此,奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性減毒的治療原則應(yīng)為益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò),并應(yīng)用中藥熏洗方治療。

        1 資料與方法

        1.1 病例來(lái)源

        全部病例均來(lái)自武漢市第一醫(yī)院2011年3月—2012年1月腫瘤科住院患者。

        1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

        經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胃癌、結(jié)直腸癌患者;且為確診后的初治患者,且適合應(yīng)用含奧沙利鉑的FOLFOX改良方案化療,無(wú)化療禁忌;年齡20~70歲;卡氏評(píng)分KPS(Karnofsky)≥60分;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;心、肝、腎、骨髓功能均基本正常;神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征;四肢皮膚完好;無(wú)不能控制的系統(tǒng)性疾病;患者對(duì)本研究簽署知情同意書(shū)。

        1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

        不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者;對(duì)本藥物過(guò)敏者;正在或已接受過(guò)放化療或(和)其他抗腫瘤治療的非初次治療者;原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或(和)因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀者;原有運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病或(和)因?yàn)橹w轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)肢體壓迫癥狀者;酒精中毒、重金屬中毒、HIV感染及其他系統(tǒng)性(炎癥性、代謝性、缺血性及腫瘤副綜合征等)疾病致使神經(jīng)系統(tǒng)病變者;電解質(zhì)紊亂如高鎂或(和)高鈣血癥者;可能引起末梢感覺(jué)異常的重度糖尿病者;高血壓控制不理想或(和)有腦血管病變者;存在手足皮膚病變者;正在使用洋地黃或(和)噻嗪類(lèi)利尿藥者;認(rèn)知能力喪失或(和)精神障礙患者;不愿接受該治療,依從性差者。

        1.4 一般資料

        全部病例共80例,采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組,治療組(中藥熏洗配合化療)40例和對(duì)照組(單純化療)40例。共75例完成全部研究?jī)?nèi)容,脫落5例,其中治療組3例(1例完成第一周期化療后前往外院就診,1例進(jìn)行第一周期化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制后更換治療方案,1例因中藥熏洗后出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹而退出);對(duì)照組2例(1例行第一周期化療后出現(xiàn)Ⅲ度肝功能異常,1例行第一周期化療后出現(xiàn)頑固性腹瀉)未進(jìn)行第二周期化療。此5例患者未能完成本次研究,未納入療效統(tǒng)計(jì),最后納入治療組37例,對(duì)照組38例。具體情況見(jiàn)表1。

        表1 兩組患者一般臨床資料比較

        注:兩組性別及腫瘤類(lèi)型進(jìn)行χ2檢驗(yàn),P>0.05;兩組年齡及卡氏評(píng)分進(jìn)行t檢驗(yàn),P>0.05。

        1.5 治療方法

        全部病例均接受含有奧沙利鉑的FOLFOX改良方案化療:L-OHP 130 mg/m2,靜脈滴注,d1;5-Fu 500 mg/m2,靜脈滴注,d1~d5;CF 200 mg/m2,靜脈滴注,d1~d5。每3周重復(fù)。對(duì)照組接受單純化療,治療組接受化療并使用中藥熏洗方熏蒸/浸泡四肢。組方:黃芪15 g,桂枝5 g,赤芍8 g,白芍8 g,紅花5 g,海風(fēng)藤15 g,川烏5 g,附子10 g,全蝎5 g,地龍8 g,土鱉蟲(chóng)5 g和水蛭5 g。每劑藥加水6 000 mL,煎取藥液3 000~4 000 mL,倒入木桶內(nèi)。患者取坐位,暴露手足,利用藥液蒸汽熏蒸片刻,待藥液溫度降至可以耐受時(shí)(40 ℃左右),將手足放入藥液內(nèi)浸泡。每次熏蒸15 min,浸泡30 min,每日1次。治療組自化療前1天開(kāi)始接受中藥熏洗,每日1次,連用8天。21天為1個(gè)觀察周期,第一個(gè)周期和第二周期完成后,將對(duì)照組中出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)的患者在其第三周期和第四周期化療期間給予中藥熏洗治療,方法同上。

        1.6 觀察指標(biāo)與方法

        周?chē)窠?jīng)毒性觀察周期及評(píng)價(jià)依據(jù):以21天為1個(gè)觀察周期,每周期結(jié)束時(shí)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)并記錄患者出現(xiàn)的肢體異常感覺(jué)及功能變化,以患者發(fā)生的最重的周?chē)窠?jīng)毒性癥狀作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

        1.6.1 第一周期和第二周期觀察指標(biāo)與方法

        化療中出現(xiàn)的急性及慢性周?chē)窠?jīng)毒性按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)定。0級(jí):正常;Ⅰ級(jí):感覺(jué)異?;?和)腱反射減弱;Ⅱ級(jí):嚴(yán)重感覺(jué)異?;?和)輕度無(wú)力;Ⅲ級(jí):不能耐受的感覺(jué)異?;?和)顯著運(yùn)動(dòng)障礙;Ⅳ級(jí):癱瘓。連續(xù)觀察2個(gè)周期,第二周期觀察結(jié)束后,評(píng)價(jià)兩組周?chē)窠?jīng)毒性的發(fā)生情況。

        其他毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè):每周復(fù)查血常規(guī),每周期治療前與治療后各檢查一次肝腎功能及心電圖。觀察血象、肝腎功能、心電圖指標(biāo),消化道反應(yīng)(包括口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉)。記錄每次檢查的結(jié)果,以患者出現(xiàn)的最異常的檢測(cè)值和最重的癥狀作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

        腫瘤標(biāo)志物檢測(cè):第一周期治療前與第二周期治療后測(cè)定腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原CEA、糖類(lèi)抗原CA724水平。

        1.6.2 第三周期和第四周期觀察指標(biāo)與方法

        治愈:中藥熏洗治療后周?chē)窠?jīng)毒性級(jí)別下降為0級(jí);顯效:中藥熏洗治療后較治療前周?chē)窠?jīng)毒性級(jí)別下降一級(jí)或一級(jí)以上,但未降為0級(jí);無(wú)效:中藥熏洗治療后較治療前周?chē)窠?jīng)毒性級(jí)別未下降或級(jí)別上升。連續(xù)觀察2個(gè)周期,第四周期觀察結(jié)束后,評(píng)價(jià)其周?chē)窠?jīng)毒性在治療前后的變化情況。

        1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        研究過(guò)程中均未見(jiàn)急性周?chē)窠?jīng)毒性出現(xiàn)。

        2.1 第一周期和第二周期結(jié)果比較

        2.1.1 周?chē)窠?jīng)毒性

        經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),兩組在周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率具有非常顯著性差異(P<0.01),治療組均顯著低于對(duì)照組。結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2 兩組周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生情況比較

        注:與對(duì)照組比較,*P<0.01。

        2.1.2 其他毒副反應(yīng)

        兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況采用秩和檢驗(yàn)分析,比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

        表3 兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

        注:兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況經(jīng)秩和檢驗(yàn),P>0.05。

        2.1.3 腫瘤標(biāo)志物

        兩組治療前CEA、CA724水平經(jīng)t檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異(P>0.05),具有可比性。兩組治療后CEA、CA724水平經(jīng)t檢驗(yàn),差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

        表4 兩組CEA、CA724治療前后變化情況比較

        2.2 第三周期和第四周期結(jié)果比較

        第一周期和第二周期完成后,對(duì)照組中29例出現(xiàn)了周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng),其中出現(xiàn)Ⅰ級(jí)毒性反應(yīng)的患者有1例拒絕參加,出現(xiàn)Ⅱ級(jí)毒性反應(yīng)的患者有1例在接受中藥熏洗后出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹而退出,可評(píng)價(jià)患者27例。第四周期觀察結(jié)束后評(píng)價(jià)療效,其中治愈15例,顯效7例,5例無(wú)明顯癥狀改善,總有效率為81.48%。接受中藥熏洗治療前與治療后周?chē)窠?jīng)毒性嚴(yán)重程度采用秩和檢驗(yàn)分析,具有非常顯著性差異(P<0.01),治療后毒性反應(yīng)明顯改善。見(jiàn)表5~6。

        表5 對(duì)照組中27名患者接受中藥熏洗治療前后的毒性評(píng)價(jià)比較

        注:接受中藥熏洗治療前與治療后周?chē)窠?jīng)毒性嚴(yán)重程度秩和檢驗(yàn),P<0.01。

        表6 對(duì)照組中27名患者接受中藥熏洗治療后減毒療效評(píng)價(jià)

        2.3 安全性分析

        本研究全部病例共80例,第一周期和第二周期共75例完成全部研究?jī)?nèi)容,脫落5 例:其中治療組3例,對(duì)照組2例。第三周期和第四周期共27例完成全部研究?jī)?nèi)容。本研究共有2例出現(xiàn)明顯的皮膚過(guò)敏反應(yīng),這2例患者停藥后癥狀自行緩解。研究中未見(jiàn)患者皮膚出現(xiàn)破潰。

        3 討論

        胃腸道惡性腫瘤是臨床常見(jiàn)的腫瘤,含有奧沙利鉑的FOLFOX方案廣泛用于一線(xiàn)化療,但奧沙利鉑所致的周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率高,影響患者的生活質(zhì)量,甚至致使部分患者不能耐受化療[5]。奧沙利鉑在臨床上被廣泛應(yīng)用的同時(shí),也給醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)了新的難題,其主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘浴車(chē)窠?jīng)毒性的發(fā)生率高,影響患者的生活質(zhì)量,并可能造成減量或停藥而影響療效[6-7]。針對(duì)奧沙利鉑導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)毒性的可能機(jī)制,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)及臨床研究,采用甲基鈷胺素、抗癲癇類(lèi)藥物、鈉通道阻滯劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)劑、谷氨酰胺、阿米福汀,抗氧化劑等藥物,用于周?chē)窠?jīng)毒性的預(yù)防和治療。雖然這些藥物對(duì)奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性的癥狀有所改善,但療效并不理想,未被廣泛認(rèn)同。目前奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性的致病機(jī)制尚不明確[8],現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏明確的防治手段,這些藥物能否有效防治奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性仍在進(jìn)一步的研究中。

        奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”中氣虛血瘀、寒凝經(jīng)脈的范疇[9]。其發(fā)病機(jī)理主要是正氣虧虛,臟腑功能失調(diào),邪毒乘虛而入,致使血行不暢,脈絡(luò)瘀滯,經(jīng)絡(luò)閉阻,氣血不能達(dá)于四末,肌肉筋脈失于濡養(yǎng)[10]。因此,確定奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性減毒的中醫(yī)治療原則為益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò),并應(yīng)用中藥熏洗方治療。方中重用黃芪,大補(bǔ)元?dú)?,使氣旺則血行,瘀消而不傷正;桂枝溫經(jīng)散寒,活血通脈;白芍養(yǎng)血和血,化瘀不傷血,且有益陰斂營(yíng)之妙,與桂枝相合,調(diào)和營(yíng)衛(wèi);赤芍活血散瘀止痛,赤白芍一補(bǔ)一瀉,一收一散,除血痹,破堅(jiān)積;紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛;海風(fēng)藤祛風(fēng)濕,通絡(luò)止痛;川烏祛風(fēng)除濕,溫經(jīng)止痛;附子辛熱燥烈,氣雄性悍,走而不守,通行十二經(jīng)脈,溫經(jīng)通絡(luò),散寒止痛;地龍長(zhǎng)于行散走竄,通行經(jīng)絡(luò)而止痛;全蝎通絡(luò)止痛;土鱉蟲(chóng)、水蛭破血逐瘀。本方由黃芪桂枝五物湯合補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁而來(lái)。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》,“血痹陰陽(yáng)俱微,寸口關(guān)上微,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀,黃芪桂枝五物湯主之”。由黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗組成,功效調(diào)養(yǎng)榮衛(wèi),祛風(fēng)散邪;益氣溫經(jīng),和血通痹。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代《醫(yī)林改錯(cuò)》,是體現(xiàn)王清任所創(chuàng)氣虛血瘀理論的代表方劑。由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成,功效補(bǔ)氣活血通絡(luò)。本方去黃芪桂枝五物湯中散表調(diào)脾之生姜、大棗,去補(bǔ)陽(yáng)還五湯中活血祛瘀之當(dāng)歸、川芎、桃仁,加入溫經(jīng)通絡(luò)之藥,其中選用的部分蟲(chóng)類(lèi)藥物更具有直接抗腫瘤的作用,綜觀全方,諸藥合用,氣旺血行,瘀去絡(luò)通?,F(xiàn)代藥理研究表明,黃芪的主要有效成分為黃芪多糖和黃芪皂苷,具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、造血功能,改善物質(zhì)代謝的作用;紅花的活性成分紅花黃色素具有抑制血小板凝集及抗內(nèi)、外凝血及鎮(zhèn)痛的功能;桂枝的有效成分桂皮油,具有擴(kuò)張血管,調(diào)節(jié)血液循環(huán)的作用,桂皮醛、桂皮酸鈉可提高痛閾值;白芍具有抗血栓和抗血小板聚集及鎮(zhèn)痛的作用;赤芍的有效成分赤芍精可改變血液流變性、降低全血黏度比及紅細(xì)胞電泳時(shí)間,亦具有顯著的鎮(zhèn)靜作用以及止痛效果;川烏及附子的活性成分為烏頭堿類(lèi)生物堿,具有抗炎、鎮(zhèn)痛與局麻的作用;水蛭的有效成分水蛭素具有擴(kuò)張毛細(xì)血管、改善微循環(huán)的作用;土鱉蟲(chóng)、地龍的水提物能顯著地抑制血小板的聚集,縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間,具有抗凝血作用;而黃芪、地龍、全蝎、水蛭本身即有直接的抗腫瘤作用。

        結(jié)果顯示,中藥熏洗方對(duì)于奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性具有明顯的減毒作用。第一周期和第二周期研究中治療組37例,出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)毒性17例,總發(fā)生率為45.95%,其中Ⅰ級(jí)12例,Ⅱ級(jí)5例;對(duì)照組38例,出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)毒性29例,總發(fā)生率為76.31%,其中Ⅰ級(jí)19例,Ⅱ級(jí)8例,Ⅲ級(jí)2例。兩組在周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率方面具有非常顯著性差異,治療組明顯低于對(duì)照組。第三周期和第四周期研究中,痊愈15例,顯效7例,5例無(wú)效,總有效率為81.48%。接受中藥熏洗治療前與治療后周?chē)窠?jīng)毒性嚴(yán)重程度具有非常顯著性差異,治療后毒性反應(yīng)明顯改善。本研究中有2例出現(xiàn)明顯的皮膚過(guò)敏反應(yīng),這2例患者停藥后癥狀自行緩解,研究中未見(jiàn)患者皮膚出現(xiàn)破潰。說(shuō)明中藥熏洗方引起的皮膚不良反應(yīng)較為少見(jiàn),安全性高。本研究除了周?chē)窠?jīng)毒性,骨髓抑制、消化道反應(yīng)(口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉)、肝腎功能、心功能等常見(jiàn)的胃腸道化療毒副反應(yīng)也被納入觀察范圍。兩組的其他毒副反應(yīng)均不嚴(yán)重,比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤組織和細(xì)胞產(chǎn)生的異常表達(dá)的生物活性物質(zhì),能反映腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為。癌胚抗原(CEA)是一種分子量為180~200 kDa 的多糖蛋白分子,也稱(chēng)胚胎抗原(EA)或胎兒抗原(FA)[11]。作為一種最常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物,CEA被廣泛用于各種消化系腫瘤的診斷及監(jiān)測(cè)[12]。文獻(xiàn)報(bào)道,CEA在胃腸道腫瘤中表達(dá)率可達(dá)50%~80%[13-14]。糖類(lèi)抗原724(CA724)是一種高分子量糖蛋白抗原,不存在于良性腫瘤、滲出物或正常組織內(nèi),是胃腸道和卵巢惡性腫瘤的標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道,CA724對(duì)胃腸道腫瘤的敏感性為78.18%[15]。CEA與CA724能較好地反映胃腸道惡性腫瘤的負(fù)荷情況,本研究選擇這兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè),結(jié)果,兩組治療后CEA、CA724水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究限于樣本量較少、觀察周期較短等因素制約,中藥熏洗方對(duì)于FOLFOX改良方案化療是否具有增效作用,對(duì)于骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能、心功能等其他毒副反應(yīng)是否具有改善作用,值得進(jìn)一步研究。

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