郭瀟瀟,劉 明，鐘秋子,劉圣杰,吳鵬杰,張志鵬，王建業(yè)

(1.北京醫(yī)院泌尿外科，國家老年醫(yī)學中心，北京 100730；2.北京醫(yī)院放療科，國家老年醫(yī)學中心，北京 100730)

前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在我國男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率中的排名逐年上升[1]。前列腺癌根治術是局限前列腺癌的主要治療方式[2]。對于pT3期，術后病理報告切緣陽性或報告區(qū)域淋巴結陽性的患者[3]，術后往往需要行進一步的輔助治療。輔助放療 (adjuvant radiotherapy，ART) 便是輔助治療的一種主要形式。多項隨機對照研究 (randomized controlled trial，RCT)顯示術后輔助放療有利于高危前列腺癌患者的無生化復發(fā)生存[4-6]，此外，SWOG S8794研究顯示術后輔助放療能提高患者總生存及無轉移生存[7]。盡管在根治術后行ART有其潛在優(yōu)勢，但在施行ART時臨床醫(yī)生往往會因為放療毒性及其遠期副作用而產生顧慮，例如放療可能對排尿功能恢復產生負面影響。ADAM團隊[8]的一項多中心觀察性研究表明：ART是根治術后排尿功能、性功能恢復的不利因素。但亦有研究顯示術后ART不會影響患者尿失禁的恢復[9-10]。盆腔放療亦會造成盆腔內組織的粘連以及神經的損傷，但其是否會影響患者根治術后的尿失禁恢復或損害排尿功能鮮有研究。如今，隨著放療技術的進步，調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術被廣泛應用于前列腺癌的治療，在可以實現更加精準治療的同時帶來更小的放射相關副作用。本研究通過對根治術后行IMRT患者的排尿功能的觀察隨訪，探究IMRT時代下盆腔淋巴引流區(qū)的放療是否會對患者術后尿失禁恢復及排尿功能造成不利影響。此研究結果，對術后放療工作的展開有一定的指導作用。

1 對象與方法

對本中心2012—2016年125例行前列腺癌根治術的患者進行隨訪，其中40例接受輔助IMRT放療。11例患者未完成隨訪，1例患者因隨訪過程中發(fā)現膀胱癌退出研究。最終共28例患者納入分析，其中17例接受單純前列腺瘤床區(qū)的放療(單純瘤床組)，11例接受前列腺瘤床聯合盆腔淋巴結引流區(qū)放療(聯合組)。對患者排尿功能數據使用擴大前列腺癌指數(expanded prostate cancer index composite EPCI)工具的排尿部分在術后2個月以及放療后2、6、12、24、36個月進行前瞻性的收集。隨訪形式以門診隨訪與電話隨訪結合的形式進行 (為保證數據準確性，每位患者至少門診隨訪1次以上)。

1.1 治療方法所有患者均接受前列腺癌根治術及術后IMRT。放療時均行計算機斷層掃描模擬定位。前列腺瘤床計劃靶區(qū)(planed target volume，PTV)以前列腺精囊瘤床區(qū)為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)外放4～5 mm創(chuàng)建; 盆腔照射PTV以盆腔淋巴引流區(qū)CTV外放5～8 mm創(chuàng)建。單純瘤床組手術至IMRT的中位間隔時間為14.33(5～108)月，瘤床區(qū)的中位照射劑量為72(64～74)Gy，均為常規(guī)分割。聯合組手術至IMRT間隔中位時間為10.58(5～113)月，瘤床區(qū)中位照射劑量為70(50～74)Gy，盆腔淋巴引流區(qū)中位照射劑量為50(24～55)Gy。

1.2 評價標準及統計方法主要終點事件為尿失禁恢復。尿失禁恢復定義為每天使用尿墊數小于1個?；颊吲拍蚬δ苁褂肊PCI工具的排尿部分進行評估，滿分51分，高評分對應更好的排尿功能。正態(tài)分布計數資料使用χ2檢驗，計量資料使用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的資料采用中位數M(范圍)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。配對樣本t檢驗用于分析患者放療前與放療后的尿失禁情況和排尿水平的差異。單因素Cox分析用于研究單個因素和尿失禁發(fā)生的關系。并以年齡、前列腺瘤床放療劑量、放療方法、手術放療間隔時間、Gleason評分、內分泌治療作為協變量，使用Cox多因素比例風險模型分析兩種放療范圍對術后尿失禁恢復的影響。P<0.005為差異有統計學意義。本研究的所有分析均使用Rv 3.5.5軟件進行。

2 結 果

2.1 患者基本情況如表1所示，單純瘤床組與聯合組的患者年齡無統計學差異 (P=0.367)，中位年齡分別為64(55～70)歲、62(53～71)歲。單純瘤床組中12例(70.6%)、聯合組中8例(72.7%)接受內分泌治療，組間無統計學差異(P=0.903)。兩組患者術后Gleason評分、瘤床照射總劑量、放療前EPIC排尿功能評分無統計學差異(P>0.05)。兩組患者在放療期間直腸及泌尿系統副反應的發(fā)生情況無統計學差異。聯合組患者在放療期間更容易出現白細胞降低 (P=0.023)。

2.2 尿失禁恢復單因素Cox回歸分析顯示(表2)：手術與放療的間隔時間、瘤床盆腔聯合放療、瘤床放療劑量，Gleason評分對術后尿失禁的恢復無顯著影響(P=0.183、0.827、0.143、0.620)。年齡增長為尿失禁恢復的不利因素(P=0.042，HR=0.92，95%CI[0.80～0.99])。與未行內分泌治療的患者相比，行內分泌治療有不利尿失禁恢復的趨勢(P=0.051，HR=0.41，95%CI[0.32～0.85])。在多因素Cox比例風險回歸分析中，患者尿失禁的恢復與是否聯合盆腔淋巴引流區(qū)放療無顯著相關性(P=0.454)。年齡增長仍為尿失禁恢復的不利因素(P=0.039，HR=0.90，95%CI[0.82～1.00],表3)。

表1 單純瘤床照射組與瘤床聯合盆腔淋巴結引流區(qū)照射組患者基線資料比較

單純瘤床組：單純前列腺瘤床照射；聯合組：前列腺瘤床聯合盆腔淋巴結引流區(qū)照射。

表2 放療2年后尿失禁情況的單因素分析

表3 放療2年后尿失禁情況Cox多因素比例風險分析

2.3 排尿功能單純瘤床組與聯合組在放療2年后的排尿功能評分無統計學差異(P=0.851)，配對樣本t檢驗顯示兩組患者各自放療前與放療2年后的排尿功能無顯著改變(表4)?；颊逧PCI排尿功能評分隨著時間推移基本保持穩(wěn)定(圖1)。

表4 單純瘤床照射組與瘤床聯合盆腔照射組放療前與放療2年后情況比較

單純瘤床組：單純前列腺瘤床照射；聯合組：前列腺瘤床聯合盆腔淋巴結引流區(qū)照射；*配對樣本t檢驗。

圖1 放療后EPIC排尿功能評分

3 討 論

分析結果表明：前列腺癌根治術的患者術后行瘤床聯合盆腔淋巴引流區(qū)的放療與單純瘤床放療相比并不會影響尿失禁的恢復或使排尿功能惡化。這一結果進一步支持了術后IMRT放療不會影響患者生活質量的觀點，且與CORBIN團隊[11]的研究結論保持一致，但其研究為小規(guī)模單臂觀察性，并無組間對比。本研究中患者放療后尿失禁的比例與單純前列腺癌根治的尿失禁發(fā)生率相似[12]，且所有尿失禁的恢復均發(fā)生于術后的12個月內。這與HOFMANN團隊[9]研究中提到的患者尿失禁通常在術后1年恢復類似。另一項小規(guī)模的RCT研究顯示根治術后放療與單純根治兩種治療方式對應的術后24個月尿失禁情況無統計學差異[13]。綜合以上研究可推斷，根治術后聯合盆腔照射不會影響尿失禁的恢復率，且延長尿失禁恢復時間的可能性較小。我們試圖進一步分析盆腔放療對尿失禁恢復時間的影響，由于樣本量較少，分析結果并不穩(wěn)健，需要進一步擴大數據進行求證。

在隨訪期間，兩組患者的排尿功能評分保持穩(wěn)定。西南腫瘤組的一項研究結果提示，放療起始時排尿功能有所降低，但在后期可有一定程度的恢復[14]。在我們的研究中，放療完成2個月內患者的排尿功能較放療前降低，處于整個隨訪時期的最低水平(與放療前相比無統計學差異)，但從放療后第6個月開始即基本恢復至放療前狀態(tài)。

內分泌治療和尿失禁及排尿功能恢復之間的聯系在之前的研究中有所體現[8，11]，此次研究中同樣也觀察到二者之間存在潛在相關性(P=0.056)，其機制仍未明確，不能排除是因為混雜因素的存在或是與已知變量之間的交互作用而導致的結果。

分析顯示聯合組血液系統副反應發(fā)生率增高。歐洲研究與治療組織的報告指出，根治術后ART會顯著增加晚期2級和3級放療毒性事件的累積發(fā)生率[4]。雖然計算機斷層掃描引導和IMRT等技術的出現提供了更好的適形性治療，較以往的放療形式能更好地保留直腸和膀胱功能而不增加放療毒性[15-16]。但瘤床聯合盆腔淋巴引流區(qū)放療帶來絕對放射劑量的增加，仍然會增加放療毒性反應發(fā)生的風險，這點是需要引起注意的。

本研究的優(yōu)勢在于:來自單中心的數據，患者基線水平高度一致，減少了手術方式、放療方法等混雜因素的對尿失禁恢復的影響。所有患者都經過專人隨訪，前瞻性的數據收集確保了數據準確性。采用EPCI-26量表詳細收錄患者的排尿情況。不可否認，本研究存在不足之處：單中心的小樣本研究容易導致二類錯誤，觀察性研究的設計屬性導致在治療方式選擇時會存在選擇偏移。本研究中位隨訪時間為33個月，更長時間的隨訪可能會觀察到排尿功能發(fā)生進一步的改變，考慮到本研究所有的尿失禁恢復均發(fā)生于12個月以內，故推測更長時間的隨訪觀察到的變化有限。綜上所述，前列腺癌根治術后瘤床加盆腔淋巴結引流區(qū)的照射與單純瘤床照射相比不會增加患者尿失禁的風險，也不會影響患者排尿功能的恢復。我們在考慮患者是否需要聯合行盆腔淋巴結引流區(qū)放療時應將腫瘤疾病風險放到優(yōu)于術后功能康復的位置進行考慮，以帶來最大的腫瘤治療獲益。對于聯合盆腔淋巴結引流區(qū)照射的患者，應更加警惕血液系統副反應的發(fā)生。