丁 平，王崢濤

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中心，上海 201203）

膽結(jié)石是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，我國(guó)發(fā)病率達(dá)8%～10%［1］。我國(guó)在上世紀(jì)開展過(guò)2 次全國(guó)范圍的臨床流行病學(xué)研究，1989年第1 次調(diào)查顯示，膽石病住院患者占普外科的10.05%；1994年第2 次調(diào)查顯示，膽石病收治率約相當(dāng)于普外科的 11.53%［2］，其中膽固醇結(jié)石比例從68.95%上升到73.6%，女性明顯多于男性，隨著人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改變，其發(fā)病率逐年上升［3］。盡管有腹腔鏡膽囊切除術(shù)來(lái)治療膽囊結(jié)石和慢性膽囊炎［4］，但國(guó)內(nèi)外仍不斷研究治療膽石病的口服藥和超聲碎石法，這是由于該方法存在高復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重并發(fā)癥［5-6］。

中醫(yī)認(rèn)為，肝主謀慮，膽主決斷。元代李杲提出，脅痛的主要病機(jī)是肝木妄行，肝與脾均位于中焦，肝主疏泄影響脾胃的運(yùn)化，故肝膽患病易傳于脾；在陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)之中，肝屬木，為剛臟，體陰而用陽(yáng)，正是由于肝性剛強(qiáng)，性喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，所肝氣、肝陽(yáng)常為有余，肝陰、肝血常為不足，這是肝的氣血、陰陽(yáng)失調(diào)的重要病機(jī)特點(diǎn)；肝氣犯脾，致脾之運(yùn)化水谷及水濕功能失常，致使胃虛無(wú)力下降，脾虛不能升清，水谷停滯于中焦，生熱蘊(yùn)濕，氣機(jī)阻滯，造成肝膽疏泄失常，膽汁淤積而形成結(jié)石［7］。中藥治療膽結(jié)石是以疏肝利膽、消溶結(jié)石、行氣止痛為主。本文就中藥治療膽結(jié)石的研究現(xiàn)狀及展望綜述如下。

1 臨床研究

中醫(yī)認(rèn)為，膽結(jié)石是濕熱氣血瘀阻，日久煎熬而成，其病因主要為飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外邪侵襲、蟲積、地理水土等因素導(dǎo)致肝膽疏泄失職、膽汁淤積而成，其病理因素有濕熱、氣滯、血瘀，以濕熱瘀與氣滯最常見(jiàn)。根據(jù)膽石癥的病變機(jī)理及臨床特點(diǎn)，中醫(yī)將其分為肝郁氣滯、膽火熾剩、濕熱內(nèi)蘊(yùn)3種癥候進(jìn)行辨證論治，主張 “膽病從肝論治”［8］。

1.1 《中華醫(yī)方》 《中華醫(yī)方》 是2015年3月由科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社出版的方劑收錄叢書，主編孫世發(fā)，分列傷寒溫病、內(nèi)科、外科、婦科、兒科、骨傷科、五官科、眼科等篇為綱，以病癥為目，共收載有方名的方劑88 489 首，清代以前的方劑幾近收羅殆盡，而清代以后，特別是對(duì)現(xiàn)代書刊所載方劑則有所選擇。其中，《中華醫(yī)方（內(nèi)科篇肝系病肺系?。罚?］針對(duì)膽結(jié)石疾病共收錄醫(yī)方25 首。

涉及到的所有中藥進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在25 首方劑中出現(xiàn)比例大于30%的中藥有9 味，分別是郁金、木香、大黃、金錢草、柴胡、枳殼、茵陳、黃芩、雞內(nèi)金，見(jiàn)表1～2。

表1 《中華醫(yī)方（內(nèi)科篇肝系病肺系?。?收錄膽結(jié)石醫(yī)方常用中藥

《中國(guó)藥典》記載，郁金活血止痛、行氣解郁、清心涼血、利膽退黃；木香行氣止痛、健脾消食；大黃瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃；金錢草利濕退黃、利尿通淋、解毒消腫；柴胡疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣；枳殼理氣寬中、行滯消脹；茵陳清利濕熱、利膽退黃；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎；雞內(nèi)金健胃消食、澀精止遺、通淋化石。由此可知，上述常用中藥均可用于治療膽結(jié)石。

1.2 臨床應(yīng)用方劑 中醫(yī)根據(jù)膽石癥的不同癥候特點(diǎn)和病情程度，往往有不同的處方選藥辨證施治，常用方法有疏肝理氣法、清熱化濕法、涼血解毒法、活血化瘀法等。本文查閱2012年以來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)道中藥方劑治療膽結(jié)石的臨床研究文獻(xiàn)，排除無(wú)對(duì)照組的研究后共有15 篇，見(jiàn)表3。

表2 《中華醫(yī)方（內(nèi)科篇肝系病肺系病）》 收錄膽結(jié)石醫(yī)方

表3 2012年以來(lái)中藥治療膽結(jié)石的臨床研究文獻(xiàn)

表3 中15 篇文獻(xiàn)所用的對(duì)照藥均為西藥，如鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸等，并且總有效率均是中藥方劑療效更優(yōu)；共涉及9種方劑，其中利膽排石湯在7 篇文獻(xiàn)中均有提到，組成為茵陳、金錢草、蒲公英、姜黃、木香、元胡、枳殼、連翹、大黃、白芍、甘草11 味藥，其中有 5 味在 《中華醫(yī)方（內(nèi)科篇肝系病肺系病）》 膽結(jié)石疾病方劑常用中藥中涉及到，分別為茵陳、金錢草、木香、枳殼、大黃。

綜上所述，中醫(yī)藥治療結(jié)石的效果值得肯定，具有療效好、價(jià)格低廉［24］、無(wú)不良反應(yīng)［25］的特點(diǎn)，但還有很多要攻關(guān)的難題，尚需進(jìn)一步完善。

2 實(shí)驗(yàn)研究

雖然手術(shù)治療膽石癥的效果較好，但術(shù)中或術(shù)后殘余結(jié)石的去除是一個(gè)大難題，而且術(shù)后易復(fù)發(fā)，再次手術(shù)不僅操作技術(shù)上較困難，還增加了并發(fā)癥和病死率，故采用非手術(shù)療法治療膽石癥越來(lái)越引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。中醫(yī)認(rèn)為，膽石癥歸屬脅痛、黃疸、痞滿范疇，多年來(lái)我國(guó)開展中藥治療膽石癥的研究，積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。

2.1 改善膽道動(dòng)力學(xué) 中藥對(duì)膽管系統(tǒng)動(dòng)力的影響主要集中在以下幾個(gè)方面：促進(jìn)肝細(xì)胞分泌膽汁，增加膽汁分泌量；緩解Oddi 括約肌痙攣；提高膽囊平滑肌收縮能力；降低膽道壓力等。

高炬等［26-27］采用高膽固醇致石食餌誘發(fā)法建立豚鼠膽結(jié)石動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)肝柔肝中藥能顯著降低膽結(jié)石形成，其作用機(jī)制可能與下調(diào)膽囊平滑肌組織Cap 蛋白水平、上調(diào)膽囊平滑肌組織 IP3 水平、激活肌醇脂質(zhì) IP3／Ca2＋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、增加膽囊平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放，從而提高膽囊平滑肌收縮能力有關(guān)。王天星等［28］利用致石飼料建立豚鼠膽囊結(jié)石，發(fā)現(xiàn)利膽健脾法預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的機(jī)制可能與增加膽囊壁膽囊收縮素A 受體（CCK-AR）mRNA 表達(dá)有關(guān)。錢英等［29］采用食餌誘發(fā)法建立豚鼠膽色素結(jié)石模型，發(fā)現(xiàn)膽石六號(hào)湯劑可顯著影響膽色素結(jié)石豚鼠膽組織CCKAR、5-羥色胺 3a 受體（5-HT-3aR）基因及蛋白表達(dá)。陳佳駿等［30］檢測(cè)125 例因肝內(nèi)外膽管結(jié)石行膽總管切開取石＋T 管引流術(shù)患者肝功能及膽汁成分，發(fā)現(xiàn)清利防石湯可改善膽色素結(jié)石術(shù)后患者肝功能，改變膽汁成分，降低膽道壓力，從而預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)。

2.2 減少致石性膽汁成分 膽結(jié)石病因復(fù)雜，至今尚未完全闡明，近年來(lái)提出了 “致石性病理膽汁”的概念，對(duì)膽石病的研究從肝外膽道轉(zhuǎn)移到肝內(nèi)，發(fā)現(xiàn)肝外膽道經(jīng)過(guò)外科處理后，仍存在致石性病理膽汁及膽石再生，故不少學(xué)者提出膽石癥是一種肝臟疾病，由于肝臟代謝缺陷和酶作用紊亂而產(chǎn)生致石性病理膽汁，為產(chǎn)生結(jié)石的條件，膽石癥是肝臟病變的結(jié)果，也印證了中醫(yī) “膽病從肝論治”的說(shuō)法。中藥減少致石性膽汁成分主要通過(guò)穩(wěn)定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)、改善肝損傷、促進(jìn)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子功能、降低膽固醇含有量等。

唐乾利等［31］應(yīng)用致石飼料誘導(dǎo)C57BL／6 小鼠膽結(jié)石模型，發(fā)現(xiàn)大黃靈仙膠囊可穩(wěn)定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，減少或改善病理性膽汁分泌，從而達(dá)到防治膽結(jié)石的目的。唐干益等［32］采用皮下注射鹽酸林可霉素法建立豚鼠膽色素結(jié)石模型，發(fā)現(xiàn)消炎利膽片可能通過(guò)改善肝損傷來(lái)抑制膽結(jié)石的形成。喻斌等［33］采用飼料法復(fù)制膽色素結(jié)石豚鼠模型，發(fā)現(xiàn)大柴胡顆?？梢种颇懮亟Y(jié)石形成，可能與影響膽汁酸代謝、促進(jìn)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子功能、保護(hù)肝膽細(xì)胞器結(jié)構(gòu)有關(guān)，而與膽囊黏膜表皮生長(zhǎng)因子（EGF）功能無(wú)明顯關(guān)系。劉惠武等［34］利用高膽固醇飼料給家兔造模，發(fā)現(xiàn)疏肝利膽湯能顯著降低膽汁中膽固醇含有量，抑制膽石成石趨勢(shì)，減少膽囊結(jié)石。

2.3 其他機(jī)制 劉瑩露等［35］采用ELISA 法測(cè)定血清相關(guān)促炎細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)疏肝利膽方治療膽色素結(jié)石的機(jī)制可能與下調(diào)某些促炎細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)免疫機(jī)理有關(guān)。劉皓等［36］采用高膽固醇致石食餌誘發(fā)法建立豚鼠膽固醇結(jié)石模型，發(fā)現(xiàn)膽寧片能直接調(diào)節(jié)膽囊黏蛋白等相關(guān)促成核因子，同時(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)血清中IL-2 來(lái)間接調(diào)控膽囊黏蛋白水平，從而調(diào)控成核過(guò)程，對(duì)膽囊膽固醇結(jié)石有一定治療作用。胡嗣欽等［37］用致石飼料對(duì)兔進(jìn)行膽石癥造模，發(fā)現(xiàn)大黃靈仙膠囊可減輕膽石癥所導(dǎo)致的肝臟纖維化、肝功能損傷，并修復(fù)受損肝細(xì)胞，從而維持肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥治療膽結(jié)石歷史悠久，根據(jù) 《中華醫(yī)方（內(nèi)科篇肝系病肺系?。?收錄的清代以前方劑來(lái)看，郁金和木香是早期治療膽結(jié)石方劑中應(yīng)用最多的中藥，其次是大黃、金錢草、柴胡、枳殼、茵陳、黃芩、雞內(nèi)金等，故可認(rèn)為未來(lái)中藥治療膽結(jié)石的有效成分研究可集中在以上9 味中藥。

臨床研究表明，中藥治療膽結(jié)石療效優(yōu)于西藥，而且不良反應(yīng)小，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，主要是采用疏肝利膽、健脾和胃、清熱利膽、化石通下、養(yǎng)陰利膽等方法，國(guó)內(nèi)研究以中、小樣本試驗(yàn)為主，鮮有多中心、大樣本協(xié)作，也尚無(wú)國(guó)際合作，故應(yīng)嚴(yán)格遵從隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的原則，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床對(duì)照試驗(yàn)，并擴(kuò)大樣本量和多中心取樣，增加國(guó)際合作研究。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、組學(xué)對(duì)膽結(jié)石疾病發(fā)生機(jī)制的研究越來(lái)越深入，從上述領(lǐng)域研究中藥防治膽結(jié)石形成的機(jī)制將成為今后趨勢(shì)。另外，中藥方劑往往是多味中藥配伍使用而多靶點(diǎn)、多途徑、多層次整合發(fā)揮作用的，與西藥單一靶點(diǎn)作用不同。因此，中藥防治膽結(jié)石機(jī)制的研究應(yīng)從疾病發(fā)生整條途徑中的多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行分析，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的成果和方法手段，從分子生物學(xué)水平進(jìn)行深入探索。