楊華娣，邵一峰，單雙雙，李 慧，陸申奕，王幸兒，吳燕平

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，浙江 杭州 310006；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，浙江 杭州 310006）

在女性生殖系統(tǒng)中，卵巢對(duì)化療藥物尤為敏感，化療會(huì)破壞卵巢組織，導(dǎo)致卵泡閉鎖和卵巢組織纖維化，引起卵巢萎縮，是導(dǎo)致卵巢早衰發(fā)生的1 個(gè)重要原因。其主要臨床表現(xiàn)為過早絕經(jīng)、不孕不育及雌激素低下綜合征，包括潮熱盜汗等血管舒縮癥狀，抑郁、失眠等神經(jīng)精神癥狀，以及陰道干澀、性交痛和尿頻、排尿困難等泌尿生殖道癥狀［1］。同時(shí)，因失去雌激素的保護(hù)，罹患骨質(zhì)疏松、心血管疾病的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)也急劇上升?；煋p傷性卵巢早衰不但影響患者的身心健康，對(duì)其家庭穩(wěn)定也有重要影響。采用中醫(yī)藥防治化療損傷性卵巢早衰，通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)，能明顯調(diào)動(dòng)整體功能，激發(fā)腎主生殖的功能，提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，進(jìn)而恢復(fù)和改善卵巢功能，比單純應(yīng)用西藥針對(duì)雌激素水平降低的干預(yù)措施有明顯優(yōu)勢(shì)，并且能夠避免性激素帶來的不良反應(yīng)與依賴性。臨床運(yùn)用金匱溫經(jīng)湯治療化療源性卵巢早衰取得滿意療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2017年1月于浙江省中醫(yī)院行化療的非激素依賴性惡性腫瘤女性，化療后確診為卵巢早衰，經(jīng)中醫(yī)辨證屬虛寒型患者40 例。年齡34～39歲，病程 4～12月，化療周期 4～6 個(gè)月。利用 Excel 表格隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組各20 例。治療組，平均年齡（36.50±0.373）歲，病程（5.89±3.14）月，化療周期（5.19 ± 0.84）月；對(duì)照組，平均年齡（37.50 ±0.416）歲，病程（6.67±3.22）月，化療周期（4.37±0.89）月。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第7版 《婦產(chǎn)科學(xué)》［2］卵巢早衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床表現(xiàn)為40 歲以前出現(xiàn)4 個(gè)月以上的閉經(jīng)，多伴有圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；性激素水平測(cè)定為卵泡刺激素（FSH）＞40 IU／L、血清雌激素（E2）＜73.2 pmol／L、黃體生成素（LH）＞30.0 IU／L；確診為非激素依賴性惡性腫瘤，并已完成化療療程。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)參照 《婦產(chǎn)科學(xué)》［2］《中醫(yī)病證治法術(shù)語》及《中醫(yī)婦科學(xué)》 等擬定。主證為月經(jīng)停閉4月以上。次證面色淡白、平素畏寒肢冷、時(shí)有潮熱出汗；少氣懶言；陰道干澀；性欲減退；尿清便溏或尿少浮腫；舌淡胖、苔白；脈沉遲無力。以上主證必備，次證兼有2 項(xiàng)或2 項(xiàng)以上者，結(jié)合舌脈、病史及性激素水平，即可診斷為化療源性卵巢早衰。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡34～39 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為合并其他卵巢、子宮病變；有卵巢早衰家族史；其他因素導(dǎo)致閉經(jīng)者；合并心腦血管基礎(chǔ)病變者；6 個(gè)月內(nèi)接受其他相關(guān)治療者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 治療藥物 芬嗎通（2／10 mg），雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（荷蘭蘇威制藥有限公司），規(guī)格為雌二醇片（紅色薄膜衣片）含雌二醇2 mg?14 片；雌二醇地屈孕酮片（黃色薄膜衣片）含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg?14 片。

金匱溫經(jīng)湯，吳茱萸、麥冬各 9 g，當(dāng)歸、芍藥、川芎、人參、桂枝、阿膠、牡丹皮、生姜、甘草、半夏各 6 g。

2.1.2 服藥方法 對(duì)照組予雌孕激素序貫，口服1 片芬嗎通 1 d，每 28 d 為 1 個(gè)療程。前 14 d，口服 1 片紅色薄膜衣片（內(nèi)含雌二醇2 mg）1 d，后14 d，口服1 片黃色薄膜衣片（內(nèi)含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg）1 d。服完藥后即開始服用下1 盒，服藥方法同前，連續(xù)服用3 個(gè)療程。治療組在此基礎(chǔ)上，予金匱溫經(jīng)湯溫經(jīng)養(yǎng)血祛瘀治療，水煎1 劑 1 d，分 2 次服，經(jīng)期停服。連續(xù)服用 3 個(gè)月。對(duì)照組和治療組均在治療當(dāng)日開始服藥。

2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］擬定，治愈，治療過程中連續(xù)3 個(gè)月月經(jīng)來潮，并且月經(jīng)量正常、周期規(guī)律，臨床癥狀均全部消失，性激素水平恢復(fù)正常（FSH＜40 IU／L、E2＞73.2 pmol／L、LH＜30.0 IU／L），中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥90%；顯效，治療過程中出現(xiàn)月經(jīng)來潮，經(jīng)量基本正常，臨床癥狀顯著改善，性激素水平基本恢復(fù)（FSH≈（40±10）IU／L、E2≈（73.2±20）pmol／L、LH≈（30.0±10）IU／L），中醫(yī)癥狀評(píng)分降低 70～89%；有效，出現(xiàn)月經(jīng)來潮，但經(jīng)量較少，臨床癥狀及性激素水平有所改善（FSH 較治療前下降，但＞50 IU／L，E2 較治療前升高，但＜53.2 pmol／L，LH 較治療前下降，但＞40.0 IU／L），中醫(yī)癥狀評(píng)分降低30%～69%；上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，甚至病情加重。總有效率=治愈率＋顯效率＋有效率。

2.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療結(jié)束時(shí)，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血清性激素水平變化，包括FSH、LH、抗繆勒氏管激素（AMH）、E2。并檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能評(píng)價(jià)安全性。采用中醫(yī)癥狀評(píng)分法［4］評(píng)估患者中醫(yī)癥狀評(píng)分變化情況，按照輕、中、重 3種程度，主癥分別記 2、4、6 分，次癥分別記 1、2、3 分，總計(jì) 42 分，見表1，分值越大表明病情越嚴(yán)重。觀察患者治療過程中月經(jīng)來潮情況。

表1 中醫(yī)癥狀評(píng)分

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料中有序資料用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，無序資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 綜合療效比較 治療結(jié)束時(shí)，治療組的總有效率95%高于對(duì)照組80%。2 組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2 組患者治療后綜合療效（例， n=20）

3.2 月經(jīng)變化、中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療前2 組月經(jīng)周期、經(jīng)量、中醫(yī)癥狀評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束時(shí)，2 組月經(jīng)周期、經(jīng)量均較治療前改善（P＜0.05），但治療組月經(jīng)改善較對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。治療結(jié)束時(shí)，治療組中醫(yī)癥狀評(píng)分較治療前明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.05），對(duì)照組中醫(yī)癥狀評(píng)分較治療前無明顯改變，見表3。

表3 2 組患者治療前后月經(jīng)變化、中醫(yī)癥狀評(píng)分（，n=20）

表3 2 組患者治療前后月經(jīng)變化、中醫(yī)癥狀評(píng)分（，n=20）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別月經(jīng)周期／d 經(jīng)量／mL 中醫(yī)癥狀評(píng)分／分治療組 治療前 145.78±21.75 20.7±6.7 13.87±4.65治療后 30.15±4.72?# 45.6±4.5?# 7.16±2.41?#對(duì)照組 治療前 149.11±22.89 22.4±5.3 14.29±4.07治療后 48.32±10.76? 30.8±6.2? 10.29±3.28

3.3 FSH、LH、E2、AMH 水平比較 2 組治療前 FSH、LH、E2、AMH 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后FSH 水平均較治療前下降（P＜0.05），治療組較對(duì)照組降低更加顯著（P＜0.05）。治療組治療后 LH 水平較治療前下降（P＜0.05），對(duì)照組治療后LH 水平無明顯變化（P＞0.05），2 組有顯著性差異（P＜0.05）。治療后 E2水平均較治療前升高（P＜0.05），治療組較對(duì)照組升高更加顯著（P＜0.05）。治療組治療后AMH 水平較治療前升高（P＜ 0.05），對(duì)照組治療后 AMH 水平無明顯變化（P＞0.05），有顯著性差異（P＜0.05），見表4。

3.4 安全性分析 2 組治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝腎功能等安全性指標(biāo)均無明顯異常。治療過程中均無明顯不良反應(yīng)。

4 討論

關(guān)于化療對(duì)卵巢毒性的防護(hù)研究呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，主要集中在改變化療方案、輔助生殖技術(shù)和激素治療3 方面［5］。改變化療方案可能會(huì)影響疾病的治愈率，對(duì)預(yù)后造成不良影響。輔助生殖技術(shù)是目前腫瘤患者保留生育能力的熱點(diǎn)，但輔助生殖必須在化療開始前進(jìn)行，可能會(huì)影響化療的最佳時(shí)機(jī)，有些輔助生殖技術(shù)目前尚不成熟，且受到倫理制約，在我國應(yīng)用受限。激素治療中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）預(yù)防化療藥物所引起卵巢早衰的前瞻性研究比較有限。另外，外源性補(bǔ)充雌孕激素可以改善卵巢早衰癥狀，但長期服用有血栓形成，且對(duì)激素敏感性腫瘤患者而言，會(huì)增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也限制了其臨床應(yīng)用。

表4 2 組患者治療前后 FSH、LH、E2、AMH 水平（， n=20）

表4 2 組患者治療前后 FSH、LH、E2、AMH 水平（， n=20）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 FSH／（IU·L-1）LH／（IU·L-1）E2／（pmol·L-1）AMH／（ng·mL-1）治療組 治療前 59.40±2.36 50.65±2.96 40.19±1.74 0.42±0.02治療后 23.25±1.49?# 28.25±1.43?# 97.49±3.58?# 2.45±0.10?#對(duì)照組 治療前 60.55±2.42 48.65±1.92 39.64±1.58 0.38±0.01治療后 53.30±1.97? 48.70±2.19 69.73±2.13? 0.41±0.04

卵巢早衰在中醫(yī)學(xué)中無確切病名，根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，可歸屬于 “不孕、閉經(jīng)”范疇。溫經(jīng)湯原文見于 《金匱要略》，原文云 “婦人年五十所，病下利數(shù)十日不止，暮即發(fā)熱，少腹里急，腹?jié)M，手掌煩熱，唇口干燥，當(dāng)以溫經(jīng)湯主之。亦主婦人少腹寒……至期不來”。組方吳茱萸、桂枝、當(dāng)歸、川芎、阿膠、麥冬、芍藥、丹皮、人參、甘草、生姜、半夏，原方溫、清、補(bǔ)、消并用以補(bǔ)腎暖宮、溫經(jīng)養(yǎng)血，臨證凡屬 “沖任虛寒，瘀血阻滯”者皆可加減應(yīng)用。歷來醫(yī)家盛贊溫經(jīng)湯 “過期不來者能通之，月來過多者能止之。小腹寒而不受孕者，并能治之?！逼涔π衩畈豢裳浴檎{(diào)經(jīng)之祖方［6］。劉麗偉等［7］認(rèn)為，凡符合“沖任虛寒，瘀血阻滯，新血不生”之疾病，如崩漏、不孕、閉經(jīng)、痛經(jīng)等癥，臨床應(yīng)用該方，療效滿意。有研究顯示，金匱溫經(jīng)湯能提高更年期患者 E2 水平，使 FSH、LH 水平下降［8］。徐丁潔等［9］應(yīng)用金匱溫經(jīng)湯治療虛寒證原發(fā)性痛經(jīng)患者，發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)湯可提高患者E2 水平，減少氧化損傷和脂質(zhì)過氧化物的沉積，緩解機(jī)體氧化損傷狀態(tài)，改善卵巢功能。

芬嗎通中所含的雌二醇為17β 雌二醇，和人體的雌二醇結(jié)構(gòu)完全相同，因此不需要生物轉(zhuǎn)換就可發(fā)揮雌激素作用，能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝，恢復(fù)卵泡對(duì)內(nèi)源性FSH 的敏感性，從而促使卵泡的發(fā)育和排卵［10-11］。專家共識(shí)認(rèn)為治療原發(fā)性卵巢功能不全患者，推薦的雌激素劑量是17β 雌二醇2 mg／d［12］，故本研究采用芬嗎通聯(lián)合金匱溫經(jīng)湯治療化療損傷性卵巢早衰，治療組治療后，F(xiàn)SH、LH 較治療前下降（P＜0.05），E2、AMH 較治療前升高（P＜0.05），與對(duì)照組比較均有顯著優(yōu)勢(shì)（P＜0.05）。表明加用金匱溫經(jīng)湯，治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用雌孕激素序貫療法。表明中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用在卵巢早衰治療中起到協(xié)同作用，標(biāo)本同治，值得臨床推廣。金匱溫經(jīng)湯對(duì)不同化療方案引起的化療源性卵巢早衰的作用差異以及其治療機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。