陳陽昊孔麗婭毛盈穎張琳成姚奇谷趙蕾王萍

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種由缺血性卒中、出血性卒中及急慢性缺氧性腦血管病等腦血管因素引起，以嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的癡呆綜合征。在我國老齡化日益嚴(yán)重的背景下，VD已經(jīng)超過了阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）成為最常見的癡呆綜合征類型，其發(fā)病率逐年升高，65歲以上老年人群發(fā)病率達(dá)1.3%[1-2]。因其較高發(fā)病率、高致殘率、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響老年患者生存質(zhì)量，增加家庭負(fù)擔(dān)，逐漸受到社會(huì)的高度重視。

VD的西醫(yī)治療主要是采用藥物控制血管性危險(xiǎn)因素，尚缺乏具有特殊治療效果的藥物。中醫(yī)藥因其低毒、高效及經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)勢，受到研究者的廣泛關(guān)注，關(guān)于中醫(yī)藥治療VD的相關(guān)研究層出不窮。譚子虎教授[3]認(rèn)為VD為氣血不足而痹阻腦脈所致，故在“治未病”的理念和“補(bǔ)法”的治療方法下，運(yùn)用加減薯蕷丸治療VD并取得顯著療效。通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎等12味中藥制成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效。目前，越來越多的研究表明通心絡(luò)膠囊治療VD有一定的臨床療效，然而這些研究缺乏對其療效及安全性的全面及客觀評價(jià)。本文旨在采用Meta分析，對通心絡(luò)膠囊治療VD的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床合理用藥提供可靠的指導(dǎo)性循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。研究對象：根據(jù) ICD-10、1994年DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)及1993年NINDS-AIREN標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為血管性癡呆的患者。干預(yù)措施：試驗(yàn)組為通心絡(luò)膠囊，或在對照組的基礎(chǔ)上另加用通心絡(luò)膠囊，其中通心絡(luò)膠囊劑量均在臨床用藥規(guī)定之內(nèi)；對照組為常規(guī)西藥治療。療效指標(biāo)：包括以下療效中的一項(xiàng)或多項(xiàng),①臨床總體療效；②簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）評分；③日常生活活動(dòng)（Activity of Daily Living，ADL）評分；④老年癡呆檢查量表 (Hastgawa Dementia Scale,HDS)評分；⑤不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 由兩名獨(dú)立的研究者根據(jù)納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，意見有分歧時(shí)通過討論解決。排除符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的文獻(xiàn)：①重復(fù)文獻(xiàn)，②基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，③綜述類文獻(xiàn)，④非RCT文獻(xiàn)，⑤干預(yù)措施不符合，⑥數(shù)據(jù)不完整，⑦臨床診斷不明確。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索 PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年9月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“通心絡(luò)”“血管性癡呆”，外文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“Tongxinluo”“Vascular dementia”。

1.4 資料提取 由獨(dú)立的兩名研究者對納入文獻(xiàn)的基本信息進(jìn)行提取并填入表格內(nèi)，若對評價(jià)結(jié)果有分歧，則由兩名研究員討論決定。提取的基本信息如下：①發(fā)表年份,②性別比例,③平均年齡,④各組例數(shù),⑤干預(yù)措施,⑥療程,⑦不良反應(yīng),⑧結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 由獨(dú)立的兩名研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)法對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，從文獻(xiàn)的隨機(jī)分配、分配隱藏、實(shí)施偏倚盲法、測量偏倚盲法、失訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚進(jìn)行“Low risk”“Unclear”及“High risk”3 個(gè)等級的評價(jià)。對評價(jià)結(jié)果若有分歧，則由兩名研究員討論決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類資料采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量資料則采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%可信區(qū)間來表示。采用I2統(tǒng)計(jì)量評估納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步進(jìn)行Meta回歸分析、亞組分析和敏感性分析。若研究不符合Meta分析要求，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索共獲得93篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余39篇，通過閱讀摘要或全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8篇RCT研究文獻(xiàn)，具體文獻(xiàn)檢索過程見圖1。

2.2 納入研究基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 共納入8篇RCT研究[4-11]，總計(jì)667例患者，其中試驗(yàn)組334例，對照組333例。具體基本信息見表1。

納入的8篇RCT研究均采用隨機(jī)分配，其中2篇說明了具體的隨機(jī)分配方法[5,8]，1篇說明了雙盲給藥[6]，1篇說明了失訪情況[8]，其余偏倚情況未做具體描述，相應(yīng)的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 共有6個(gè)研究報(bào)道（n=512）了總體療效水平[4-7,9,10]。按照試驗(yàn)組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。試驗(yàn)組為通心絡(luò)膠囊的3個(gè)研究，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=47%，P=0.15）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較總體療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95%CI（1.06，1.60），P=0.010]。試驗(yàn)組為通心絡(luò)聯(lián)合西藥治療的3個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.84）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較總體療效水平差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.32，95%CI（1.15，1.51），P＜0.001]。合并研究，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.520）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較總體療效水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.31，95%CI（1.16，1.48），P＜0.001]。提示單用通心絡(luò)膠囊或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆相較于西藥均能明顯提高其療效。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3.2 MMSE評分 共有6個(gè)研究報(bào)道（n=552）了簡易精神狀態(tài)檢查表（Minimum mental state examination，MMSE）評分的變化[4-9]。因各研究間異質(zhì)性較大（P=0.005，I2=70%），故根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。試驗(yàn)組為單用通心絡(luò)膠囊的3個(gè)研究中，各研究間存在的異質(zhì)性較?。↖2=21%，P=0.280）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組MMSE評分提高明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.84，95%CI（0.87，2.82），P=0.0002]。試驗(yàn)組為通心絡(luò)聯(lián)合西藥治療的3個(gè)研究中，各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.630）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組MMSE評分提高明顯高于對照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.06，95%CI（3.63，6.50），P＜0.001]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩個(gè)亞組結(jié)果進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較MMSE評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝2.86，95%CI（2.05，3.67），P＜0.001]，提示單用通心絡(luò)膠囊或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆相較于西藥均能明顯提高血管性癡呆患者的MMSE評分。見圖3。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

圖2 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆總有效率的Meta分析

圖3 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆MMSE評分變化的Meta分析

2.3.3 ADL評分 共有4項(xiàng)研究報(bào)道（n=325）了治療前后的ADL評分的變化[4-5,9,11]。各研究間存在較大異質(zhì)性（I2＝88%，P=0.004），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較，ADL評分提高無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝4.00，95%CI（-2.03，10.03），P=0.190]。提示通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆相較于西藥并不能提高血管性癡呆患者的ADL評分。見圖4。

2.3.4 HDS評分 共有3個(gè)研究報(bào)道（n＝264）了治療前后長谷川癡呆量表（Hasegawa’s dementia scale，HDS）評分的變化[5-7]。各研究間異質(zhì)性較?。↖2＝22%，P=0.280）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組相比較，HDS評分差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝4.53，95%CI（3.44，5.63），P＜0.001]，提示單用通心絡(luò)膠囊或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆相較于西藥能明顯提高血管性癡呆患者的HDS評分。見圖5。

圖4 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆ADL評分變化的Meta分析

圖5 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆HDS評分變化的Meta分析

2.3.5 安全性 共有3個(gè)研究報(bào)道（n＝298）了不良反應(yīng)的發(fā)生情況[7-9]。3項(xiàng)研究的試驗(yàn)組均為單用通心絡(luò)膠囊，各研究間異質(zhì)性較?。↖2＝10%，P=0.330），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，單用通心絡(luò)膠囊組安全性相較于西藥治療對照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.46，95%Cl（0.26，0.82），P=0.008]，提示通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆相較于西藥常規(guī)治療安全性更高，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。見圖6。

2.3.6 敏感性分析 納入的8項(xiàng)研究方法學(xué)質(zhì)量一般，故采取逐一去除其中一項(xiàng)研究再重新統(tǒng)計(jì)的方法對各項(xiàng)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，在ADL評分的Meta分析中去除陳春雷等[8]的研究結(jié)果后，合并效應(yīng)量由去除前[MD＝4.00，95%CI（-2.03，10.03），P=0.190]變?yōu)槿コ骩MD＝6.44，95%CI（0.18，12.69），P=0.040]。表明試驗(yàn)組相較于對照組出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示ADL評分的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性不高，還需更多RCT臨床研究對此進(jìn)行報(bào)道才能得出一個(gè)可靠的結(jié)果。其余Meta分析結(jié)果在敏感性分析前后均未有明顯差異，說明其余Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。見圖7。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 對報(bào)道總有效率的6項(xiàng)[4-7,9,10]研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示總體對稱性一般，可能存在潛在的發(fā)表偏倚。其原因可能為納入研究的文獻(xiàn)數(shù)較少、個(gè)別文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高及陰性結(jié)果報(bào)道未發(fā)表所致。見圖8。

3 討論

中醫(yī)理論中，VD屬“呆病”“郁證”及“文癡”等范疇，常因血脈不通、腎氣不足所致，治療以疏通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)腎填精、健脾益氣等方藥配伍為主[12]。通心絡(luò)膠囊有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效，臨床中常用于因氣虛、血瘀導(dǎo)致的病癥[13]。近年來，通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆的臨床研究越來越多，但缺少對其療效及安全性的全面評價(jià)，故采用Meta分析對此進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

圖6 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆在安全性方面的Meta分析

圖7 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆ADL評分變化的敏感性分析

圖8 通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆總有效率的漏斗圖

Meta分析結(jié)果顯示，單用通心絡(luò)膠囊組總有效率優(yōu)于西藥對照組，相較于西藥對照組可以改善總體精神狀態(tài)（MMSE評分），然而在ADL評分方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥組總有效率優(yōu)于西藥對照組，相較于西藥對照組可以改善總體精神狀態(tài)（MMSE評分），提高日常生活能力（ADL評分），加快智能恢復(fù)情況（HDS評分）。

安全性分析顯示，通心絡(luò)試驗(yàn)組出現(xiàn)13例不良反應(yīng)（8.67%），均為消化道不良反應(yīng)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。西藥對照組出現(xiàn)29例不良反應(yīng)（19.59%），除消化道不良反應(yīng)外，還出現(xiàn)失眠、人格喪失及胡言亂語等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊單用或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆效果優(yōu)于西藥常規(guī)治療，且安全性高。但因納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)一般、樣本量不足，存在潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT臨床研究加以證實(shí)。因此，建議在今后的臨床研究中，需多進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量并對隨機(jī)雙盲的具體方法進(jìn)行描述的RCT，為通心絡(luò)膠囊治療血管性癡呆提供更高質(zhì)量的循證依據(jù)。