宋學(xué)云， 魏玲玲， 楊 杰， 楊加青， 魏麗紅， 范 云， 賀小霞， 鄭獻(xiàn)召

（焦作市人民醫(yī)院， 河南 焦作 454002）

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一[1］， 其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確， 可能與遺傳因素、 缺血及缺氧性因素、 氧化應(yīng)激、 多元醇通路過度活躍、 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE） -AGE 受體-核因子、 蛋白激酶C 激活、 必需脂肪酸代謝異常、 神經(jīng)生成營養(yǎng)因子、 綜合發(fā)病機(jī)制假說等有關(guān)[2-5］。 目前， 臨床上主要采用神經(jīng)營養(yǎng)劑治療糖尿病神經(jīng)病變， 通過神經(jīng)恢復(fù)來減緩周圍神經(jīng)損傷。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1） 是從豬腦中提取出的對神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有保護(hù)作用的物質(zhì)； 注射用血栓通（凍干） 是一種由三七總皂苷制成的制劑， 可用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼前房出血、 青光眼、 腦血管病后遺癥、 病毒性肝炎等疾病， 具有活血祛瘀、 擴(kuò)張血管、 改善血循環(huán)的作用[6］， 可促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)， 提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[7］。 因此， 本研究采用注射用血栓通（凍干）聯(lián)合GM1 治療糖尿病神經(jīng)病變， 并探討其對患者神經(jīng)功能、 氧化應(yīng)激、 炎性因子的影響， 旨在探討相關(guān)作用機(jī)制， 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年2 月至2018 年4 月在焦作市人民醫(yī)院治療的64 例糖尿病神經(jīng)病變患者， 按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組， 其中對照組32 例， 男18例， 女14 例； 年齡45～77 歲， 平均（57.6±10.3）歲； 糖尿病病程1 ～10 年， 平均（6.2±2.7） 年；糖尿病神經(jīng)病變病程2 ～14 個月， 平均 （8.2±3.6） 個月； 合并高血壓14 例， 高血脂11 例； 空腹 血 糖 （7.5 ± 1.6） mmol／L； 糖 化 血 紅 蛋 白（7.8±1.5）%， 而觀察組32 例， 男16 例， 女16例； 年齡48 ～79 歲， 平均（58.1±9.8） 歲； 糖尿病病程0.5 ～11 年， 平均（6.0±2.4） 年； 糖尿病神經(jīng)病變病程1～16 個月， 平均（8.4±3.3） 個月；合并高血壓15 例， 高血脂9 例； 空腹血糖（7.6±1.4） mmol／L； 糖化血紅蛋白（7.7±1.7）%。 表1顯示， 2 組性別、 年齡、 糖尿病病程、 糖尿病神經(jīng)病變病程、 合并癥、 空腹血糖、 糖化血紅蛋白等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）， 具有可比性。

表1 2 組一般資料比較±s， n=32）Tab.1 Comparison of general data between the two groupss， n=32）

表1 2 組一般資料比較±s， n=32）Tab.1 Comparison of general data between the two groupss， n=32）

組別 性別／例男 女 年齡／歲 糖尿病病程／年 糖尿病神經(jīng)病變病程／月空腹血糖／（mmol·L-1） 糖化血紅蛋白／% 合并癥／例高血壓 高血脂對照組 18 14 57.6±10.3 6.2±2.7 8.2±3.6 7.5±1.6 7.8±1.5 14 11觀察組 16 16 58.1±9.8 6.0±2.4 8.4±3.3 7.6±1.4 7.7±1.7 15 9

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合糖尿病神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[8］， 均屬于2 型糖尿病， 經(jīng)神經(jīng)電生理檢查確診為周圍神經(jīng)病變； ②與患者簽訂知情同意書， 并獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患心、 肝、 腎等器官功能嚴(yán)重障礙者； ②患腦梗死等其他因素造成的周圍神經(jīng)病變者； ③近1 個月內(nèi)接受神經(jīng)類藥物治療者； ④妊娠期及哺乳期婦女； ⑤患足部水腫、 感染及潰瘍等糖尿病并發(fā)癥者； ⑥患動靜脈血管性病變者； ⑦患藥物引起的神經(jīng)損傷者； ⑧伴有自身免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病、 各種急慢性感染、 結(jié)締組織病、 糖尿病周圍血管病變者； ⑨精神異常或不配合治療者。

1.4 治療方法 所有患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)性治療，包括控制飲食、 控制血糖、 降壓、 降血脂等， 對照組給予GM1， 40 mg／次（溶于250 mL 生理鹽水中）， 1 次／d， 共4 周， 前2 周采用靜脈滴注， 后2周采用肌肉注射； 觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用血栓通（凍干） [廣西梧州制藥（集團(tuán)） 股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字Z20025652， 批號18101305，150 mg／支］， 0.45 g／次（溶于250 mL 生理鹽水中）， 1 次／d， 共4 周， 采用靜脈滴注。

1.5 觀察指標(biāo) ①多倫多臨床神經(jīng)病變評分（TCSS）[9］， 包括上肢及下肢的癥狀（有1 分， 無0 分， 共6 分）、 深腱反射（消失2 分， 減弱1 分，存在0 分， 共8 分）、 腳趾感覺（消失1 分， 存在0 分， 共5 分）， 總分19 分， 分值越高， 病變越嚴(yán)重； ②NTS-2000 型肌電圖與誘發(fā)電位儀（上海諾誠醫(yī)療器械有限公司） 測定運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）； ③取患者空腹肘靜脈血， 離心取上清， 硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（NO） 水平， 比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px） 水平， ELISA 法測定血清核因子κB （NF-κB）、 睫狀神經(jīng)生長因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α （ SDF-1α）、 神 經(jīng) 元 特 異 性 烯 醇 化 酶（NSE）、 S100β、 白介素6 （IL-6）、 超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、 腫瘤壞死因子（TNF-α） 水平， 放射免疫沉淀法測定血清丙二醛（MDA）、 晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、 8-羥基脫氧鳥苷（8-OHDG）、超氧化物歧化酶（SOD）、 同型半胱氨酸（HCY）、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs） 水平； ④不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 15.0 軟件進(jìn)行處理，計量資料以s） 表示， 組間比較采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分率表示， 組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TCSS 評分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度 表2 顯示， 治療后2 組脛前神經(jīng)、 腓總神經(jīng)MNCV、 SNCV 水平顯著上升 （P ＜0.05）， TCSS 評分顯著下降 （P ＜0.05）， 以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組TCSS 評分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較， n=32）Tab.2 Comparison of TCSS scores and nerve conduction velocities between the two groups ， n=32）

表2 2 組TCSS 評分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較， n=32）Tab.2 Comparison of TCSS scores and nerve conduction velocities between the two groups ， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

對照組 治療前 12.85±7.93 45.24±5.62 37.56±3.96 43.23±4.44 37.85±3.64治療后 9.56±3.06? 48.31±4.28? 42.64±5.27? 45.72±3.56? 41.13±4.32?觀察組 治療前 13.47±8.91 44.82±3.75 38.92±4.21 42.71±3.82 38.26±1.51治療后 7.34±2.15?# 52.71±4.96?# 47.73±4.63?# 49.37±3.54?# 44.72±3.25?#

2.2 神經(jīng)功能指標(biāo) 表3 顯示， 治療后2 組CNTF、 BDNF、 SDF-1α 水平顯著升高（P＜0.05），NSE、 S100β 水平顯著降低（P＜0.05）， 以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組神經(jīng)功能指標(biāo)比較 n=32）Tab.3 Comparison of nerve function indices between the two groups s， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

對照組 治療前 1.88±0.42 6.25±0.99 40.86±8.01 22.54±2.65 1.68±0.43治療后 2.77±0.55? 7.84±0.87? 60.69±9.06? 18.36±2.17? 1.12±0.22?觀察組 治療前 1.93±0.37 6.38±0.91 43.75±7.84 22.08±2.49 1.60±0.39治療后 3.64±0.51?# 9.26±1.14?# 77.15±10.63?# 15.74±2.36?# 0.73±0.16?#

2.3 炎癥因子 表4 顯示， 治療后2 組IL-6、 hs-CRP、 TNF-α 水平顯著降低（P＜0.05）， NO 水平顯著升高 （P ＜0.05）， 以觀察組更明顯 （P ＜0.05）。

表4 2 組炎癥因子比較， n=32）Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups （， n=32）

表4 2 組炎癥因子比較， n=32）Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups （， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 NF-κB／（ng·L-1） NO／（μmol·L-1） IL-6／（ng·L-1） hs-CRP／（mg·L-1） TNF-α／（ng·L-1）對照組 治療前 480.16±125.17 46.44±15.21 35.13±5.72 3.89±0.56 40.85±7.14治療后 430.24±116.04 59.34±21.16? 32.27±4.11? 2.86±0.49? 37.06±5.76?觀察組 治療前 478.17±132.97 45.75±14.66 34.79±6.04 3.81±0.58 41.23±6.83治療后 389.03±109.34?# 77.32±18.94?# 23.46±4.12?# 2.01±0.67?# 26.80±5.32?#

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 表5 顯示， 治療后2 組MDA、 AOPP、 8-OHDG、 HCY、 AGEs 水平顯著下降（P＜0.05）， SOD、 GSH-Px 水平顯著升高（P＜0.05）， 以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 n=32）Tab.5 Comparison of oxidative stress indices between the two groups s， n=32）

表5 2 組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 n=32）Tab.5 Comparison of oxidative stress indices between the two groups s， n=32）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 MDA／（nmol·L-1）AOPP／（μmol·L-1）8-OHDG／（ng·L-1）HCY／（nmol·L-1）AGEs／（ng·L-1）SOD／（U·L-1）GSH-Px／（U·L-1）對照組 治療前 12.84±3.16 48.58±9.43 537.79±79.58 14.76±2.64 95.38±13.52 96.34±12.47 89.45±18.42治療后 8.76±2.01? 38.05±5.84? 485.58±55.72? 11.85±1.95? 84.57±9.15? 124.87±17.94? 108.84±19.69?觀察組 治療前 13.07±2.89 50.47±10.33 517.63±80.83 14.29±2.53 91.95±12.43 94.52±11.55 86.79±17.58治療后 6.26±1.73?# 30.62±4.67?# 360.72±64.56?# 9.58±1.57?# 74.68±8.54?# 149.78±21.69?# 120.47±21.63?#

2.5 不良反應(yīng) 在治療的過程中， 2 組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

目前普遍認(rèn)為， 糖尿病神經(jīng)病變是機(jī)體高血糖狀態(tài)引起多元醇通路激活、 氧化應(yīng)激、 炎癥反應(yīng)、微血管病變、 神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏等眾多因素共同作用的結(jié)果[10］， 臨床治療是在控制血糖的基礎(chǔ)上針對病因和臨床癥狀加以輔助性處理， 如抗凝、 抗氧化、 擴(kuò)張血管、 增加神經(jīng)營養(yǎng)、 促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)、改善微循環(huán)等[11］。 西醫(yī)治療主要是通過營養(yǎng)神經(jīng)來增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度， 但起效慢， 效果不佳， 故本研究采用注射用血栓通（凍干） 聯(lián)合GM1 治療糖尿病神經(jīng)病變， 以期改善微循環(huán)淤血， 促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)。

中醫(yī)認(rèn)為， 糖尿病神經(jīng)病變屬于“痹證” “痿證” 范疇， 體陰液虧虛， 瘀血阻絡(luò)， 不通而痛，四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢是其主要病理改變[12］， 本研究發(fā)現(xiàn)注射用血栓通（凍干） 聯(lián)合GM1 能改善患者臨床癥狀， 作用優(yōu)于單用GM1 治療。 糖尿病神經(jīng)病變在持續(xù)氧化應(yīng)激損傷時， 會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損傷， 并伴有神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)減少[13］， 目前NSE、 BDNF、 S100β 是公認(rèn)的與神經(jīng)功能密切相關(guān)的因子[14-16］； CNTF 可促進(jìn)周圍神經(jīng)組織中軸突再生， 有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)[17］； SDF-1α 能促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞向損傷神經(jīng)局部遷移， 促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)。 本研究發(fā)現(xiàn)， 治療后觀察組CNTF、 BDNF、SDF-1α 高于對照組， NSE、 S100β 低于對照組，提示聯(lián)合用藥能減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷， 增加神經(jīng)保護(hù)因子分泌， 改善神經(jīng)功能。

糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展與炎癥、 代謝、 自由基有關(guān)， 高血糖水平下刺激代謝后可產(chǎn)生大量超氧陰離子， 進(jìn)而引起細(xì)胞壞死和炎癥發(fā)生[18］。 慢性炎癥可使血管和神經(jīng)元對缺血再灌注損傷更敏感，是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變持續(xù)發(fā)展的重要因素之一[19-20］， 其中NO 可促進(jìn)小動脈平滑肌舒張， 加快局部血液循環(huán)， 改善局部代謝； IL-6 能促進(jìn)血管增強(qiáng)黏附力， 加速內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷； NF-κB 參與外傷性神經(jīng)損傷后的炎癥、 免疫等多種生理病理過程[21-22］； hs-CRP 是多種疾病獨(dú)立的、 預(yù)測性危險因子， 能反映炎癥反應(yīng)程度。 本研究發(fā)現(xiàn)， 治療后觀察組NF-κB、 IL-6、 hs-CRP、 TNF-α 低于對照組， NO 高于對照組， 提示聯(lián)合用藥可通過抑制NF-κB、 IL-6、 hs-CRP、 TNF-α 分泌， 抑制炎癥反應(yīng)， 改善NO 失衡來減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷， 從而有效改善微血管障礙， 修復(fù)受損神經(jīng)。

氧化應(yīng)激是糖尿病神經(jīng)病變引起周圍神經(jīng)病變的重要病理環(huán)節(jié)， 可誘導(dǎo)大量的自由基產(chǎn)生， 生成大量氧化產(chǎn)物[23］， 其中HCY 是甲硫氨酸循環(huán)中的產(chǎn)物， 與糖尿病微血管病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；AGEs、 MDA 是組織和細(xì)胞發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，能反映氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度； AOPP、 8-OHDG 分別是在蛋白質(zhì)、 核酸氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激產(chǎn)物； 大量氧自由基產(chǎn)生會消耗SOD、GSH-Px 等多種抗氧化酶， 抑制其將活性氧直接還原為過氧化氫[24］。 本研究發(fā)現(xiàn)， 治療后上述氧化應(yīng)激指標(biāo)均得到改善， 提示聯(lián)合用藥能改善患者氧化應(yīng)激反應(yīng)， 增強(qiáng)抗氧化能力， 效果優(yōu)于單用GM1。

綜上所述， 注射用血栓通（凍干） 聯(lián)合GM1能有效地改善糖尿病神經(jīng)病變患者臨床癥狀， 加快感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度， 促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)， 減輕神經(jīng)炎癥， 緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度， 安全性較高。