周 全， 李海霞， 王 麗， 劉仁斌

[1. 十堰市人民醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院） 中醫(yī)科， 湖北 十堰 442000； 2. 湖北醫(yī)藥學院基礎醫(yī)學院， 湖北 十堰 442000］

骨關節(jié)炎是最常見的關節(jié)疾病， 也是發(fā)達國家和發(fā)展中國家最常見的致殘因素， 其中膝骨關節(jié)炎發(fā)病率最高，致殘情況最常見[1］。 膝骨關節(jié)炎發(fā)病率隨著年齡的增長而提高， 隨著全球老齡化加劇， 未來該病會給社會帶來更大的影響[2］。 膝骨關節(jié)炎以關節(jié)功能受損， 伴隨不同程度的關節(jié)疼痛、 功能受限和生活質量下降為主要表現(xiàn)[3］。 骨關節(jié)炎病因復雜， 傳統(tǒng)認為與機械因素、 創(chuàng)傷和超負荷相關。近年來， 遺傳、 人體測量學因素、 代謝、 局部炎癥被認為參與了其病理生理學過程。 其中， 肥胖與年齡都是與膝骨關節(jié)炎發(fā)生相關的最重要的高危因素。 研究表明血漿和關節(jié)滑液中的脂肪因子如瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內脂素都與膝骨關節(jié)炎的發(fā)生頻率和嚴重性相關[2-3］。 目前臨床應用關通舒膠囊能有效緩解膝骨關節(jié)炎患者臨床癥狀， 運動療法也被認為是治療膝骨關節(jié)炎的有效辦法[4-7］。 本研究通過觀察關通舒膠囊聯(lián)合運動療法對風寒濕痹證膝骨關節(jié)炎患者關節(jié)滑液脂肪因子瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內脂素和趨化素的影響， 探討其可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 130 例病例均來自湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院2016 年3 月至2018 年3 月診治的膝骨關節(jié)炎患者，中醫(yī)辯證為風寒濕痹證。 通過隨機數(shù)字表法， 將130 例病例分為對照組與觀察組， 各65 例。 治療4 周后共脫落、 失訪7 例， 最終123 例患者納入統(tǒng)計分析。 觀察組63 例， 其中男性27 例， 女性36 例， 年齡41 ～75 歲， 平均（60.36±7.78） 歲， 病程2～31 月， 平均（10.1±5.7） 月； 對照組60 例， 其中男性26 例， 女性34 例， 年齡39～75 歲， 平均（59.15±8.21） 歲， 病程3 ～33 月， 平均（10.9±6.1） 月。2 組患者在性別、 年齡、 病程方面比較， 無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準 ①符合膝骨關節(jié)炎（風寒濕痹證） 診斷的患者， 西醫(yī)診斷標準參照中華醫(yī)學會風濕病學分會2010年修訂的《骨關節(jié)炎診斷及治療指南》[8］， 中醫(yī)診斷標準參照《膝骨關節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識（2015 年版） 》[9］；②年齡35～75 歲； ③符合X 射線分級診斷標準中的Ⅰ～Ⅲ級患者； ④知情同意加入本研究。

1.3 排除標準 ①未全程參與本研究者； ②合并嚴重的心、 肝、 腎等臟器疾病或自身免疫性疾?。?③膝關節(jié)其他病患； ④近3 個月治療過膝骨關節(jié)炎； ⑤藥物過敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 2 組患者均給予運動療法治療， 包括①股四頭肌肌力訓練（患者取仰臥位， 膝關節(jié)伸直， 收縮股四頭肌， 抬高患肢15 cm 并保持5 s， 放松股四頭肌， 患肢落回床面， 重復進行練習。 15 個回合為1 組， 每天3 組）[10］；②關節(jié)活動度訓練（以主動運動為主， 在非負重狀態(tài)下屈伸膝關節(jié)， 每組20 次， 每天練習3 組。 部分患者關節(jié)活動障礙明顯的， 運動范圍逐漸增大到自身可耐受范圍）；③有氧訓練（平路步行， 1 次／d， 45 min／次）。 對照組口服塞來昔布膠囊 （輝瑞制藥有限公司， 國藥準字J20140072）， 0.2 mg／次， 1 次／d； 觀察組在對照組治療基礎上加服關通舒膠囊（云南良方制藥有限公司， 國藥準字Z20025302）， 口服， 2 粒／次， 3 次／d。 2 組療程均為4 周，每2 周復診1 次， 對治療過程中不良反應進行記錄。

1.5 觀察指標 癥狀指標： 分別于治療前后測量2 組患者國際視覺疼痛模擬量表評分 （VAS） 和骨關節(jié)指數(shù)（WOMAC） 評分。 脂肪因子指標： 分別于治療前后采集2組患者的膝關節(jié)滑液， 通過ELISA 測定其中瘦素、 脂聯(lián)素、抵抗素、 內脂素和趨化素的含有量。 ELISA 試劑盒購自武漢華美生物有限公司， 操作嚴格按照說明進行。

1.6 療效評價標準 臨床效果評價采用膝關節(jié)指數(shù)評分WOMAC 評分， 參照尼莫地平法， 療效指數(shù)= [（治療前-治療后） ／治療前］ ×100%。 療效指數(shù)≥80% 為痊愈；50%≤療效指數(shù)＜80%為顯效； 25%≤療效指數(shù)＜50% 為有效； 療效指數(shù)＜25%為無效[11］。

2 結果

2.1 療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）， 見表1。

表1 2 組患者療效比較（例）

2.2 治療前后VAS 評分和WOMAC 評分比較 2 組患者治療后VAS 評分和WOMAC 評分均下降（P＜0.05）， 且治療后觀察組的評分均低于對照組（P＜0.05）， 差異具有統(tǒng)計學意義。 見表2。

表2 2 組患者治療前后VAS 和WOMAC 評分比較

表2 2 組患者治療前后VAS 和WOMAC 評分比較

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

觀察組 治療前 63 7.84±0.82 52.49±8.67治療后 63 2.56±0.43?△ 39.23±6.09?△對照組 治療前 60 7.69±0.78 51.57±8.79治療后 60 4.63±0.57? 45.06±7.48?

2.3 治療前后瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內脂素和趨化素比較 治療后， 2 組患者關節(jié)滑液中脂聯(lián)素水平均無顯著改善（P＞0.05）， 而瘦素水平均明顯下降（P＜0.05）， 且觀察組較對照組改善更顯著（P＜0.05）。 治療后觀察組關節(jié)滑液中內脂素水平顯著上升， 抵抗素和趨化素水平均顯著下降（P＜0.05）， 而這些指標在對照組中無明顯變化（P＞0.05）。 見表3。

表3 2 組患者治療前后瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內脂素和趨化素比較

表3 2 組患者治療前后瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內脂素和趨化素比較

注：與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時間 例數(shù)／例 瘦素／（ng·mL-1） 脂聯(lián)素／（μg·mL-1） 抵抗素／（ng·mL-1） 內脂素／（ng·mL-1） 趨化素／（ng·mL-1）觀察組 治療前 63 15.84±8.82 2.37±2.01 6.17±5.76 1.37±1.12 128.61±12.31治療后 63 8.59±4.94?△ 1.74±1.63 4.19±4.31?△ 2.11±1.79?△ 64.08±7.34?△對照組 治療前 60 14.53±7.98 2.45±2.25 6.34±5.92 1.34±1.25 126.22±11.17治療后 60 10.77±5.34? 2.26±2.14 6.04±5.43 1.44±1.28 122.90±10.56

2.4 不良反應 在治療過程中， 對照組共有5 例退出臨床試驗， 3 例因為療效不滿意而退出， 1 例不能堅持服藥， 1例不能堅持運動療法； 觀察組共有2 例退出臨床試驗， 其中1 例因不能堅持服藥自行退出， 1 例不明原因失訪。 2 組均無惡性不良反應。

3 討論

膝骨關節(jié)炎是一種退行性疾病， 其高發(fā)病率和對患者生活質量的潛在影響對該領域更高質量的研究提出了要求[3］。 其發(fā)生是一個長期、 由多種因素共同參與的過程，具體機制尚不清楚， 近年來研究表明肥胖是膝骨關節(jié)炎獨立危險因素， 并提示脂肪因子參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展。瘦素是第一個被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子， 越來越多研究表明瘦素在軟骨中起促炎促分解作用。 脂聯(lián)素、 抵抗素和趨化素與多種炎性疾病相關， 可介導關節(jié)軟骨細胞炎癥反應。 內脂素與軟骨降解相關， 但近期有研究表明其可能在膝骨關節(jié)炎中具有保護作用[2，12］。

膝骨關節(jié)炎在祖國醫(yī)學屬“痹證” “骨痹” “膝痛” 范疇。 素問《痹論篇》 曰“風寒濕三氣雜至， 合而為痹也”，《張氏醫(yī)通·諸痛門》曰“膝者， 筋之府， 無有不因肝腎虛者， 虛者風寒濕氣襲之”， 稟賦不足、 年老體弱、 肝腎不足， 加之風、 寒、 濕邪侵入關節(jié)， 氣血運行失調、 氣滯血瘀、 經(jīng)絡關節(jié)痹阻不通而引發(fā)本病， 風寒濕邪為主要致病因素， 治宜疏風散寒除濕止痹。 關通舒膠囊的主要成分為功勞木、 飛龍掌血、 血滿草、 海桐皮、 稀薟草、 火把花根、倒扣草， 其中飛龍掌血和海桐皮性溫， 具有祛風除濕、 散瘀止痛之功效， 為君藥， 二藥配伍， 使風寒濕邪得除， 血脈得通， 則疼痛自止； 火把花根、 血滿草、 稀薟草舒筋活絡利關節(jié)， 為臣藥， 使經(jīng)絡得通， 關節(jié)活動自利； 功勞木、倒扣草清郁熱， 為佐藥， 抑制主藥熱性， 諸藥合用可祛風除濕、 散寒通絡， 主要用于風寒濕邪痹阻經(jīng)絡所致關節(jié)疼痛、 屈伸不利[13］。

運動療法費用低， 可操作性強， 能改善關節(jié)功能， 對膝骨關節(jié)炎效果良好， 在國內外骨關節(jié)炎治療指南中均被不同程度推薦。 大腿肌肉無力是膝骨關節(jié)炎活動受限的確定危險因素之一[4］。 本研究通過直腿抬高來訓練股四頭肌肌力， 通過屈伸膝關節(jié)訓練關節(jié)活動度， 輔以平路步行的有氧運動， 這些均為治療膝骨關節(jié)炎的主要運動療法。 多項研究表明， 力量訓練可提高肌梭的數(shù)量和敏感性， 降低肌肉的疲勞感， 這都將提高本體感覺的準確度和膝關節(jié)的穩(wěn)定性， 運動療法可促進關節(jié)內滑液的循環(huán)、 減輕炎癥、緩解關節(jié)疼痛和僵硬， 進而減緩疾病進展[4，14-16］。

關通舒膠囊和運動療法在臨床上治療膝骨關節(jié)炎風寒濕痹證療效確切， 但其是否可改善關節(jié)滑液局部脂肪因子水平在臨床上鮮有研究[5-7］。 本研究中， 2 組患者治療后VAS 評分、 WOMAC 評分及瘦素水平均有顯著下降， 且觀察組的改善程度優(yōu)于對照組， 治療后觀察組關節(jié)滑液內脂素水平顯著上升， 抵抗素和趨化素水平均顯著下降， 而這些指標在對照組中無明顯改善。 Calvet 等研究表明， 關節(jié)滑液中內脂素可能是膝骨關節(jié)炎保護因素， 本研究與其結果一致。 綜上所述， 關通舒膠囊聯(lián)合運動療法可能通過改善關節(jié)腔滑液的新陳代謝， 調節(jié)脂肪因子的水平來治療膝骨關節(jié)炎風寒濕痹證， 而其具體藥理機制有待進一步研究。