周 全， 李海霞， 王 麗， 劉仁斌

[1. 十堰市人民醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院） 中醫(yī)科， 湖北 十堰 442000； 2. 湖北醫(yī)藥學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 湖北 十堰 442000］

骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)疾病， 也是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家最常見的致殘因素， 其中膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率最高，致殘情況最常見[1］。 膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而提高， 隨著全球老齡化加劇， 未來(lái)該病會(huì)給社會(huì)帶來(lái)更大的影響[2］。 膝骨關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)功能受損， 伴隨不同程度的關(guān)節(jié)疼痛、 功能受限和生活質(zhì)量下降為主要表現(xiàn)[3］。 骨關(guān)節(jié)炎病因復(fù)雜， 傳統(tǒng)認(rèn)為與機(jī)械因素、 創(chuàng)傷和超負(fù)荷相關(guān)。近年來(lái)， 遺傳、 人體測(cè)量學(xué)因素、 代謝、 局部炎癥被認(rèn)為參與了其病理生理學(xué)過程。 其中， 肥胖與年齡都是與膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生相關(guān)的最重要的高危因素。 研究表明血漿和關(guān)節(jié)滑液中的脂肪因子如瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內(nèi)脂素都與膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性相關(guān)[2-3］。 目前臨床應(yīng)用關(guān)通舒膠囊能有效緩解膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀， 運(yùn)動(dòng)療法也被認(rèn)為是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效辦法[4-7］。 本研究通過觀察關(guān)通舒膠囊聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法對(duì)風(fēng)寒濕痹證膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液脂肪因子瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內(nèi)脂素和趨化素的影響， 探討其可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 130 例病例均來(lái)自湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院2016 年3 月至2018 年3 月診治的膝骨關(guān)節(jié)炎患者，中醫(yī)辯證為風(fēng)寒濕痹證。 通過隨機(jī)數(shù)字表法， 將130 例病例分為對(duì)照組與觀察組， 各65 例。 治療4 周后共脫落、 失訪7 例， 最終123 例患者納入統(tǒng)計(jì)分析。 觀察組63 例， 其中男性27 例， 女性36 例， 年齡41 ～75 歲， 平均（60.36±7.78） 歲， 病程2～31 月， 平均（10.1±5.7） 月； 對(duì)照組60 例， 其中男性26 例， 女性34 例， 年齡39～75 歲， 平均（59.15±8.21） 歲， 病程3 ～33 月， 平均（10.9±6.1） 月。2 組患者在性別、 年齡、 病程方面比較， 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合膝骨關(guān)節(jié)炎（風(fēng)寒濕痹證） 診斷的患者， 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)2010年修訂的《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[8］， 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)（2015 年版） 》[9］；②年齡35～75 歲； ③符合X 射線分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的Ⅰ～Ⅲ級(jí)患者； ④知情同意加入本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未全程參與本研究者； ②合并嚴(yán)重的心、 肝、 腎等臟器疾病或自身免疫性疾??； ③膝關(guān)節(jié)其他病患； ④近3 個(gè)月治療過膝骨關(guān)節(jié)炎； ⑤藥物過敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 2 組患者均給予運(yùn)動(dòng)療法治療， 包括①股四頭肌肌力訓(xùn)練（患者取仰臥位， 膝關(guān)節(jié)伸直， 收縮股四頭肌， 抬高患肢15 cm 并保持5 s， 放松股四頭肌， 患肢落回床面， 重復(fù)進(jìn)行練習(xí)。 15 個(gè)回合為1 組， 每天3 組）[10］；②關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練（以主動(dòng)運(yùn)動(dòng)為主， 在非負(fù)重狀態(tài)下屈伸膝關(guān)節(jié)， 每組20 次， 每天練習(xí)3 組。 部分患者關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙明顯的， 運(yùn)動(dòng)范圍逐漸增大到自身可耐受范圍）；③有氧訓(xùn)練（平路步行， 1 次／d， 45 min／次）。 對(duì)照組口服塞來(lái)昔布膠囊 （輝瑞制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072）， 0.2 mg／次， 1 次／d； 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服關(guān)通舒膠囊（云南良方制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025302）， 口服， 2 粒／次， 3 次／d。 2 組療程均為4 周，每2 周復(fù)診1 次， 對(duì)治療過程中不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.5 觀察指標(biāo) 癥狀指標(biāo)： 分別于治療前后測(cè)量2 組患者國(guó)際視覺疼痛模擬量表評(píng)分 （VAS） 和骨關(guān)節(jié)指數(shù)（WOMAC） 評(píng)分。 脂肪因子指標(biāo)： 分別于治療前后采集2組患者的膝關(guān)節(jié)滑液， 通過ELISA 測(cè)定其中瘦素、 脂聯(lián)素、抵抗素、 內(nèi)脂素和趨化素的含有量。 ELISA 試劑盒購(gòu)自武漢華美生物有限公司， 操作嚴(yán)格按照說明進(jìn)行。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床效果評(píng)價(jià)采用膝關(guān)節(jié)指數(shù)評(píng)分WOMAC 評(píng)分， 參照尼莫地平法， 療效指數(shù)= [（治療前-治療后） ／治療前］ ×100%。 療效指數(shù)≥80% 為痊愈；50%≤療效指數(shù)＜80%為顯效； 25%≤療效指數(shù)＜50% 為有效； 療效指數(shù)＜25%為無(wú)效[11］。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）， 見表1。

表1 2 組患者療效比較（例）

2.2 治療前后VAS 評(píng)分和WOMAC 評(píng)分比較 2 組患者治療后VAS 評(píng)分和WOMAC 評(píng)分均下降（P＜0.05）， 且治療后觀察組的評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表2。

表2 2 組患者治療前后VAS 和WOMAC 評(píng)分比較

表2 2 組患者治療前后VAS 和WOMAC 評(píng)分比較

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

觀察組 治療前 63 7.84±0.82 52.49±8.67治療后 63 2.56±0.43?△ 39.23±6.09?△對(duì)照組 治療前 60 7.69±0.78 51.57±8.79治療后 60 4.63±0.57? 45.06±7.48?

2.3 治療前后瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內(nèi)脂素和趨化素比較 治療后， 2 組患者關(guān)節(jié)滑液中脂聯(lián)素水平均無(wú)顯著改善（P＞0.05）， 而瘦素水平均明顯下降（P＜0.05）， 且觀察組較對(duì)照組改善更顯著（P＜0.05）。 治療后觀察組關(guān)節(jié)滑液中內(nèi)脂素水平顯著上升， 抵抗素和趨化素水平均顯著下降（P＜0.05）， 而這些指標(biāo)在對(duì)照組中無(wú)明顯變化（P＞0.05）。 見表3。

表3 2 組患者治療前后瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內(nèi)脂素和趨化素比較

表3 2 組患者治療前后瘦素、 脂聯(lián)素、 抵抗素、 內(nèi)脂素和趨化素比較

注：與本組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù)／例 瘦素／（ng·mL-1） 脂聯(lián)素／（μg·mL-1） 抵抗素／（ng·mL-1） 內(nèi)脂素／（ng·mL-1） 趨化素／（ng·mL-1）觀察組 治療前 63 15.84±8.82 2.37±2.01 6.17±5.76 1.37±1.12 128.61±12.31治療后 63 8.59±4.94?△ 1.74±1.63 4.19±4.31?△ 2.11±1.79?△ 64.08±7.34?△對(duì)照組 治療前 60 14.53±7.98 2.45±2.25 6.34±5.92 1.34±1.25 126.22±11.17治療后 60 10.77±5.34? 2.26±2.14 6.04±5.43 1.44±1.28 122.90±10.56

2.4 不良反應(yīng) 在治療過程中， 對(duì)照組共有5 例退出臨床試驗(yàn)， 3 例因?yàn)榀熜Р粷M意而退出， 1 例不能堅(jiān)持服藥， 1例不能堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)療法； 觀察組共有2 例退出臨床試驗(yàn)， 其中1 例因不能堅(jiān)持服藥自行退出， 1 例不明原因失訪。 2 組均無(wú)惡性不良反應(yīng)。

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性疾病， 其高發(fā)病率和對(duì)患者生活質(zhì)量的潛在影響對(duì)該領(lǐng)域更高質(zhì)量的研究提出了要求[3］。 其發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期、 由多種因素共同參與的過程，具體機(jī)制尚不清楚， 近年來(lái)研究表明肥胖是膝骨關(guān)節(jié)炎獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 并提示脂肪因子參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展。瘦素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子， 越來(lái)越多研究表明瘦素在軟骨中起促炎促分解作用。 脂聯(lián)素、 抵抗素和趨化素與多種炎性疾病相關(guān)， 可介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)。 內(nèi)脂素與軟骨降解相關(guān)， 但近期有研究表明其可能在膝骨關(guān)節(jié)炎中具有保護(hù)作用[2，12］。

膝骨關(guān)節(jié)炎在祖國(guó)醫(yī)學(xué)屬“痹證” “骨痹” “膝痛” 范疇。 素問《痹論篇》 曰“風(fēng)寒濕三氣雜至， 合而為痹也”，《張氏醫(yī)通·諸痛門》曰“膝者， 筋之府， 無(wú)有不因肝腎虛者， 虛者風(fēng)寒濕氣襲之”， 稟賦不足、 年老體弱、 肝腎不足， 加之風(fēng)、 寒、 濕邪侵入關(guān)節(jié)， 氣血運(yùn)行失調(diào)、 氣滯血瘀、 經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)痹阻不通而引發(fā)本病， 風(fēng)寒濕邪為主要致病因素， 治宜疏風(fēng)散寒除濕止痹。 關(guān)通舒膠囊的主要成分為功勞木、 飛龍掌血、 血滿草、 海桐皮、 稀薟草、 火把花根、倒扣草， 其中飛龍掌血和海桐皮性溫， 具有祛風(fēng)除濕、 散瘀止痛之功效， 為君藥， 二藥配伍， 使風(fēng)寒濕邪得除， 血脈得通， 則疼痛自止； 火把花根、 血滿草、 稀薟草舒筋活絡(luò)利關(guān)節(jié)， 為臣藥， 使經(jīng)絡(luò)得通， 關(guān)節(jié)活動(dòng)自利； 功勞木、倒扣草清郁熱， 為佐藥， 抑制主藥熱性， 諸藥合用可祛風(fēng)除濕、 散寒通絡(luò)， 主要用于風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)所致關(guān)節(jié)疼痛、 屈伸不利[13］。

運(yùn)動(dòng)療法費(fèi)用低， 可操作性強(qiáng)， 能改善關(guān)節(jié)功能， 對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎效果良好， 在國(guó)內(nèi)外骨關(guān)節(jié)炎治療指南中均被不同程度推薦。 大腿肌肉無(wú)力是膝骨關(guān)節(jié)炎活動(dòng)受限的確定危險(xiǎn)因素之一[4］。 本研究通過直腿抬高來(lái)訓(xùn)練股四頭肌肌力， 通過屈伸膝關(guān)節(jié)訓(xùn)練關(guān)節(jié)活動(dòng)度， 輔以平路步行的有氧運(yùn)動(dòng)， 這些均為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的主要運(yùn)動(dòng)療法。 多項(xiàng)研究表明， 力量訓(xùn)練可提高肌梭的數(shù)量和敏感性， 降低肌肉的疲勞感， 這都將提高本體感覺的準(zhǔn)確度和膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性， 運(yùn)動(dòng)療法可促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)滑液的循環(huán)、 減輕炎癥、緩解關(guān)節(jié)疼痛和僵硬， 進(jìn)而減緩疾病進(jìn)展[4，14-16］。

關(guān)通舒膠囊和運(yùn)動(dòng)療法在臨床上治療膝骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹證療效確切， 但其是否可改善關(guān)節(jié)滑液局部脂肪因子水平在臨床上鮮有研究[5-7］。 本研究中， 2 組患者治療后VAS 評(píng)分、 WOMAC 評(píng)分及瘦素水平均有顯著下降， 且觀察組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組， 治療后觀察組關(guān)節(jié)滑液內(nèi)脂素水平顯著上升， 抵抗素和趨化素水平均顯著下降， 而這些指標(biāo)在對(duì)照組中無(wú)明顯改善。 Calvet 等研究表明， 關(guān)節(jié)滑液中內(nèi)脂素可能是膝骨關(guān)節(jié)炎保護(hù)因素， 本研究與其結(jié)果一致。 綜上所述， 關(guān)通舒膠囊聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可能通過改善關(guān)節(jié)腔滑液的新陳代謝， 調(diào)節(jié)脂肪因子的水平來(lái)治療膝骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹證， 而其具體藥理機(jī)制有待進(jìn)一步研究。