裴倩，倪家驤，郭險(xiǎn)峰，黃強(qiáng)

1.北京積水潭醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京市100035；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科，北京市100053

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia,PHN)是指帶狀皰疹痊愈后，在受累區(qū)域出現(xiàn)疼痛持續(xù)3個(gè)月以上的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征，常伴有焦慮、失望、沮喪等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。PHN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，也缺乏較有效的治療措施[2]，目前臨床主要采用藥物治療和神經(jīng)毀損術(shù)等，雖可部分減輕患者疼痛，但副作用較大，而且會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥[3]。需探索無(wú)創(chuàng)且副作用小的治療手段[4]。

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的治療方法，磁場(chǎng)可以無(wú)衰減地透過(guò)顱骨刺激大腦[5]，也可刺激外周神經(jīng)肌肉[6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)在精神科、神經(jīng)科和康復(fù)科得到越來(lái)越多應(yīng)用[7]。已有研究表明[8]，5 Hz、10 Hz高頻rTMS對(duì)PHN治療均有療效，可以改善PHN患者的疼痛、睡眠、焦慮等癥狀，但臨床rTMS治療PHN缺乏統(tǒng)一的治療參數(shù)[9]。

本研究比較5 Hz和10 Hz rTMS治療PHN的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年3月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科門診的PHN患者。帶狀皰疹診斷參照《臨床診療指南：皮膚病與性病分冊(cè)》[10]；PHN診斷參照《皮膚性病學(xué)》[11]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞50歲；②疼痛視覺模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale,VAS)＞4分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇史或癲癇家族史；②顱腦手術(shù)；③顱內(nèi)有植入物；④心臟起搏器植入；⑤心肺肝腎功能不全；⑥凝血功能障礙；⑦認(rèn)知功能障礙。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或特殊生理變化，不宜繼續(xù)治療；②自動(dòng)要求退出；③隨訪期間接受其他治療方案。

所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

共納入60例，隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(n=20)、B組(n=20)和C組(n=20)。三組性別、年齡、疼痛病程、疼痛部位、疼痛側(cè)別、并發(fā)癥、前期治療方式和目前使用藥物情況等方面均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

1.2 方法

所有患者均接受藥物治療，包括加巴噴丁、曲馬多、甲鈷胺，可以加用泰勒寧、草烏甲素等其他止痛藥。治療15 d后VAS評(píng)分仍＞4分的患者納入。治療期間患者藥物治療方案不變。

三組患者均于上午9：00開始rTMS。采用CCY-III經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備公司)刺激健側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(primary motor cortex,M1區(qū))。工作日每天1次，連續(xù)2周。治療參數(shù)如下。

A組：使用外觀及工作時(shí)聲音相似的假磁刺激線圈(不產(chǎn)生磁場(chǎng))。

B組：頻率5 Hz，強(qiáng)度80%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold,MT)，1500個(gè)脈沖；刺激1 s，間歇2.5 s，重復(fù)300次，總刺激時(shí)間17.5 min。

C組：頻率10 Hz，強(qiáng)度80%MT，1500個(gè)脈沖，刺激0.5 s，間歇時(shí)間3 s，重復(fù)300次，總刺激時(shí)間17.5 min。

1.3 評(píng)定方法

治療前(T0)、治療期間(10 d分別為T1～T10)、治療結(jié)束后1個(gè)月隨訪(T11)、治療結(jié)束后3個(gè)月隨訪(T12)時(shí)采用以下方法進(jìn)行評(píng)定，并記錄患者不良事件發(fā)生情況。

1.3.1 VAS

在紙上畫一條10 cm線段，一端為0，表示無(wú)痛；另一端為10，表示劇痛。將有刻度的一面背向患者，讓患者根據(jù)自己的疼痛程度，標(biāo)出能代表自己目前疼痛程度的位置；評(píng)價(jià)者根據(jù)患者標(biāo)示處的位置讀出VAS值。得分越高，說(shuō)明疼痛程度越嚴(yán)重[12]。

表1 三組一般資料比較

計(jì)算VAS降低率。VAS降低率≥25%時(shí)認(rèn)為有效。

1.3.2 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)

包括19個(gè)自評(píng)題和5個(gè)他評(píng)題。他評(píng)題僅供臨床參考，不計(jì)入總分?？偡?1分?？偡帧?代表睡眠質(zhì)量好；＞5代表睡眠質(zhì)量差。PSQI適用于評(píng)價(jià)近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量[13]。

1.3.3 總體印象變化量表評(píng)分(Patients"Global Impression of Change Scale,PGIC)

PGIC量表是患者自我評(píng)價(jià)系統(tǒng)，對(duì)治療前后的總體改變采用7分評(píng)定：1代表極為好轉(zhuǎn)，2代表明顯好轉(zhuǎn)，3代表小幅改善，4代表無(wú)改變，5代表輕度惡化，6代表明顯惡化，7代表嚴(yán)重加重[14]。

1.3.4 藥物調(diào)節(jié)情況評(píng)分(medication regulation,MR)

MR用0～3分評(píng)定，停止用藥為0分，用藥量減少為1分，用藥量不變?yōu)?分，用藥量增加為3分。

1.3.5 不良事件

記錄治療期間患者是否有頭痛、頸部疼痛、口干、頭暈或其他不適癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用(xˉ±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，如有顯著性差異，進(jìn)一步采用LSD法進(jìn)行多重比較。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

所有患者均完成試驗(yàn)。

T0～T12時(shí)，B組和C組VAS評(píng)分逐漸降低，A組無(wú)明顯變化。T3～T12時(shí)，B組和C組VAS評(píng)分均低于A組(P＜0.05)。T7～T12時(shí)，C組VAS評(píng)分低于B組(P ＜0.05)。見表2。

B組和C組總VAS降低率有顯著性差異(P＜0.05)。見表3。將兩組按年齡、性別、病程、疼痛部位、側(cè)別、初始VAS評(píng)分、初始PSQI評(píng)分分組，VAS降低率均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

T12時(shí)，B組和C組PSQI評(píng)分低于A組(P＜0.05)，C組低于B組(P＜0.05)。見表4。

T10～T12時(shí)，B組和C組PGIC評(píng)分均低于A組(P＜0.05)，C組低于B組(P＜0.05)。見表5。

B組和C組MR有下降趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異(P ＞ 0.05)。見表6。

三組不良事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表7。

表2 三組各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較

表3 B組和C組治療后VAS降低率比較

表4 三組各時(shí)間點(diǎn)PSQI評(píng)分比較

表5 三組各時(shí)間點(diǎn)PGIC評(píng)分比較

表6 三組各時(shí)間點(diǎn)MR評(píng)分比較

表7 三組患者不良事件發(fā)生率比較(n)

3 討論

本研究顯示，5 Hz和10 Hz rTMS均能有效減輕PHN患者疼痛，提高患者睡眠質(zhì)量；10 Hz rTMS在減輕疼痛、提高睡眠質(zhì)量方面更優(yōu)，安全性未見顯著性差異。

PHN是帶狀皰疹最為常見且嚴(yán)重的后遺癥，也是困擾很多中老年人的頑固性疼痛之一[15]。目前對(duì)PHN的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為是因免疫力下降時(shí)，潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)的病毒向周圍支和中樞支擴(kuò)散，造成外周和中樞神經(jīng)進(jìn)一步損傷，并可能伴有中樞致敏現(xiàn)象[16]。目前臨床對(duì)PHN尚無(wú)明確有效的治療方法，藥物治療、物理療法、針灸、神經(jīng)阻滯和神經(jīng)毀損術(shù)等，雖可部分減輕患者疼痛，但副作用較大[17]。

rTMS是PHN治療的新選擇[18]。rTMS是一種鎮(zhèn)痛效果迅速、副作用小的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[19]。因其無(wú)痛、非創(chuàng)傷的特性，被稱為21世紀(jì)最重要的腦科學(xué)技術(shù)之一[20]。rTMS通過(guò)磁場(chǎng)穿過(guò)顱骨直接作用于大腦皮質(zhì)，形成感應(yīng)電流，改變大腦皮質(zhì)的動(dòng)作電位，調(diào)節(jié)局部大腦皮質(zhì)及相關(guān)部位的興奮性，改善腦血流量及代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[21]。

疼痛是一種主觀感覺，臨床常用VAS測(cè)量疼痛強(qiáng)度并評(píng)價(jià)治療前后疼痛的變化程度[22]。Ma等[23]發(fā)現(xiàn)，10 Hz rTMS可應(yīng)用于PHN患者的治療。本研究顯示，5 Hz和10 Hz rTMS均可減輕PHN患者的疼痛程度。

PSQI、PGIC、MR可作為次要觀察指標(biāo)，從多方面反映PHN患者的治療效果[24]。本研究顯示，總體來(lái)說(shuō)，PSQI評(píng)分在三組間無(wú)顯著性差異，但T12時(shí)，B組和C組PSQI評(píng)分低于A組，rTMS能后期改善PHN患者睡眠；同時(shí)T10～T12時(shí)，B組和C組PGIC評(píng)分也低于A組，說(shuō)明rTMS治療PHN有效。

本研究顯示，10 Hz rTMS在減輕疼痛、提高睡眠質(zhì)量等方面療效優(yōu)于5 Hz rTMS。rTMS最重要的治療參數(shù)為刺激頻率，刺激頻率和大腦皮質(zhì)興奮性的改變密切相關(guān)[25]。一般情況下，高頻刺激可提高皮質(zhì)興奮性，而低頻則產(chǎn)生抑制作用[26]。André-Obadia等[27]的研究表明，高頻刺激抑制疼痛10%，低頻刺激增加疼痛2%～27%。Lefaucheur等[28]研究顯示，M1區(qū)10 Hz rTMS可大幅降低神經(jīng)病理性疼痛，而0.5 Hz則無(wú)明顯變化。Saitoh等[29]對(duì)比10 Hz和5 Hz的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的效果優(yōu)于后者。目前關(guān)于不同頻率對(duì)皮質(zhì)興奮性的作用機(jī)制尚不明確，可能與高頻電刺激產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)、低頻電刺激產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)有關(guān)[30]。

三組不良事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異，說(shuō)明5 Hz和10 Hz rTMS治療都是安全的。但我們也發(fā)現(xiàn)B組不良事件病例要低于C組，可能因?yàn)? Hz rTMS患者更易耐受?？紤]到不同患者對(duì)rTMS的初始耐受程度可能有差別，建議臨床開展rTMS治療PHN時(shí)可從5 Hz開始。

盡管目前研究普遍認(rèn)為TMS臨床應(yīng)用安全性較高，但臨床應(yīng)用仍需警惕[31]。rTMS的安全性在國(guó)內(nèi)外研究已有30余年，僅有極少量關(guān)于頭痛的報(bào)道，有學(xué)者認(rèn)為該頭痛是緊張性的，休息或口服對(duì)乙酰氨基酚便能緩解[32]；還有學(xué)者報(bào)道10～25 Hz且刺激強(qiáng)度超過(guò)閾值的rTMS會(huì)誘發(fā)癲癇[33]。＞10 Hz的高頻rTMS可能誘發(fā)癲癇，治療前應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備相應(yīng)搶救設(shè)備；rTMS屬高度變化的磁場(chǎng)，體內(nèi)金屬植入患者禁用；治療時(shí)聽力可能暫時(shí)受損，患者及操作人員都應(yīng)帶上耳罩；雖然溫度過(guò)高時(shí)設(shè)備可自動(dòng)保護(hù)，但仍需注意線圈過(guò)熱燙傷皮膚[34]。

本研究樣本量較小，沒有進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪評(píng)估。有待進(jìn)一步多中心、大樣本、長(zhǎng)周期觀察。rTMS的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制也有待進(jìn)一步的探索和研究。