肖長林，潘翠環(huán)，陳艷，胡楠，黃紹寬，李倩，付楨，歐秀君，羅麗娟

1.廣州市東升醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東廣州市510000；2.廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東廣州市510000；3.廣州醫(yī)科大學第二臨床學院，廣東廣州市510000

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一連串持續(xù)作用于大腦局部的TMS脈沖，電流通過線圈，產生瞬變磁場，根據(jù)電磁感應原理刺激大腦皮質，使皮質神經細胞膜去極化，產生動作電位[1]。目前認為，頻率≤1 Hz的rTMS稱為低頻rTMS，頻率＞1 Hz的rTMS稱為高頻rTMS[2-3]。根據(jù)半球間抑制學說以及rTMS治療原理，低頻rTMS作用于健側半球，高頻rTMS作用于患側半球，均能促進半球間興奮性再平衡，從而促進上肢運動功能提高[2,4]。rTMS的刺激參數(shù)包括頻率、強度、串刺激時間、串刺激間隔、脈沖數(shù)和刺激持續(xù)時間等，不同的刺激參數(shù)組合對rTMS的療效存在一定影響[5-6]。本研究觀察3 Hz和10 Hz rTMS對缺血性腦卒中恢復期患者上肢運動功能和日常生活活動能力恢復的影響，為臨床選擇更佳的治療參數(shù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月至2017年9月在廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院康復醫(yī)學科住院腦卒中患者60例，均符合中華醫(yī)學會神經病學分會及腦血管病學組制定《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準，并經CT或MRI證實。

納入標準：①初次發(fā)病，單側病灶，或既往有發(fā)病但未遺留神經功能障礙；②生命體征平穩(wěn)，意識清晰，無焦慮、抑郁及感覺功能障礙；③簡易精神狀態(tài)檢查 (Minimum-Mental State Examination,MMSE)評分≥27分，可配合完成康復訓練，并可清楚表達訓練感覺；④患側上肢Brunnstrom分期Ⅱ～Ⅲ期；⑤年齡45～75歲；⑥病程1～6個月；⑦患者本人或家屬簽署知情同意書。

排除標準：①癲癇病史，或一級親屬中有特發(fā)性癲癇病史或使用致癇藥物；②心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙；③嚴重的認知和交流障礙等，不能配合；④心臟起搏器植入、顱內金屬植入物及顱骨缺陷；⑤嚴重頸椎病變，如嚴重頸椎管狹窄、頸椎不穩(wěn)定，頸內動脈完全閉塞；⑥外傷引起肢體偏癱以及外周神經損傷；⑦不能耐受磁刺激。

脫落標準：①患者治療過程中出現(xiàn)加重運動功能障礙的新發(fā)病灶或并發(fā)其他嚴重疾??；②患者及家屬要求終止實驗；③隨訪不配合，或無法獲得隨訪數(shù)據(jù)；④隨訪期間在外院接受rTMS治療。

將60例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分入偽rTMS組(n=19)、3 Hz-rTMS組(n=21)和10 Hz-rTMS組(n=20)。三組性別、年齡、病程、MMSE評分和偏癱側等均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

本研究獲得廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者接受腦卒中后二級預防用藥，如控制血壓、血糖，抗凝，抗血小板聚集等。由物理治療師對患者進行偏癱側腕、肘、肩關節(jié)被動運動，上肢屈肌群牽伸訓練，上肢推舉器訓練，上肢懸吊下肩、肘關節(jié)主動屈伸訓練；由作業(yè)治療師根據(jù)患者具體問題進行針對性日常生活活動能力訓練。

1.2.1 3 Hz-rTMS組

采用CCY-1型經顱磁刺激儀(武漢依瑞德醫(yī)療設備新技術有限公司)，直徑70 mm“8”字形線圈。治療前患者佩戴適合其頭型的泳帽，根據(jù)國際腦電10-20系統(tǒng)定位法，在泳帽上定位患者的刺激靶點：患者坐位，先確定C3、C4點，以C3或C4點為中心，前后左右1 cm為刺激點，尋找刺激10次至少有5次能在健側手拇短展肌檢測到振幅至少50μV的運動誘發(fā)電位，則該點為刺激靶點，該刺激強度為該側半球靜息運動閾值(rest motor threshold,RMT)。

治療時患者平臥，線圈中點平面與刺激靶點相切，與水平面成45°角，盡量減少線圈與目標皮質的距離。刺激參數(shù)：3 Hz，90%RMT，900脈沖，持續(xù)1 s，刺激間隔5 s，共30 min。每天1次，每周5 d，共2周。

1.2.2 10 Hz-rTMS組

刺激方法同前。刺激參數(shù)：10 Hz，90%RMT，900脈沖，持續(xù)1 s，刺激間隔5 s，共9 min。每天1次，每周5 d，共2周。

1.2.3 偽rTMS組

“8”字形線圈平面與刺激靶點垂直，其他同前。刺激參數(shù)：10 Hz，90%RMT，900脈沖，持續(xù)1 s，刺激間隔5 s，共9 min。每天1次，每周5 d，共2周。

1.3 評定方法

由同一名治療師進行評定，篩選指標在患者入組前進行評估，療效指標在患者開始接受治療前1 d、末次治療后第2天和第6周后進行。

1.3.1 RMT

以最大磁刺激輸出強度百分比表示，數(shù)值越大，表明皮質興奮性越低。

1.3.2 改良Ashworth量表(modified Ashworth Scale,MAS)

評價偏癱側肘屈肌群、腕屈肌群肌張力，分0、Ⅰ、Ⅰ+、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共6級，分級越高表明張力越高。

1.3.3 簡易Fugl-Meyer評定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMA-UE)

包括反射、肩、肘、腕、手等8大項，32個小項，總分64分。評分越高表示運動功能越好。

1.3.4 改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)

包括11個項目，總分100分。評分越高表示患者自我照顧能力越好。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析。計量資料均以(xˉ±s)表示。年齡、MMSE評分、RMT、FMA評分和MBI評分等服從正態(tài)分布，采用重復測量方差分析或單因素方差分析；以治療后-治療前、隨訪-治療后、隨訪-治療前差值表示改善程度，差值比較采用單因素方差分析或秩和檢驗；MAS分級采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

共48例患者完成試驗，3 Hz-rTMS組脫落5例，10 Hz-rTMS組脫落5例，偽rTMS組脫落2例。其中8例因轉院或出院停止治療，2例基礎疾病加重，2例對刺激不耐受。

表1 三組一般資料比較

2.1 RMT

治療后，3 Hz-rTMS和10 Hz-rTMS組RMT較治療前提高(P＜0.05)，偽rTMS組無顯著性差異(P＞0.05)；三組治療后RMT無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 MAS

2.2.1 肘屈肌

三組肘屈肌MAS評分隨時間延長逐漸下降(P＜0.05)，隨訪時3 Hz-rTMS組和10 Hz-rTMS組低于偽rTMS組(P＜0.05)。見表3。

2.2.2 腕屈肌

3 Hz-rTMS組和10 Hz-rTMS組腕屈肌MAS評分隨時間延長逐漸下降(P＜0.05)，偽rTMS組無明顯改變(P＞0.05)；三組間各時間點均無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

2.3 FMA-UE

三組FMA-UE評分隨時間延長逐漸增加(P＜0.05)，各時間點三組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表5。

差值比較顯示，不同時間段3 Hz-rTMS組和10 Hz-rTMS組改善程度均明顯高于偽rTMS組(P＜0.01)。見表6。

2.4 MBI

三組MBI評分隨時間延長逐漸增加，各時間點三組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表7。

不同時間段，三組間MBI評分差無顯著性差異(P ＞0.05)。見表8。

表2 三組治療前后RMT比較(%)

表3 三組治療前后肘屈肌MAS評分比較

表4 三組治療前后腕屈肌MAS評分比較

表5 三組治療前后FMA-UE評分比較

表6 各時間段三組FMA-UE評分改善程度比較

表7 三組治療前后MBI評分比較

表8 三組MBI評分改善程度比較

3 討論

本研究顯示，3 Hz和10 Hz rTMS均能改善肘MAS評分和FMA-UE評分，兩者療效相近。

Thomson等[7]觀察到，120%RMT低頻rTMS與80%RMT相比，刺激部位氧合血紅蛋白含量更少，刺激效應持續(xù)時間更長。雖然氧合血紅蛋白的減少與功能恢復之間關系尚不明確，同一頻率不同強度rTMS會產生不同的效果，對功能恢復產生一定影響。Touge等[8]發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS后，患者運動誘發(fā)電位(motor-evoked potential,MEP)振幅較刺激前約下降60%，且刺激脈沖數(shù)越多，MEP振幅下降越明顯；1 Hz rTMS 1500脈沖對患者皮質抑制強于150脈沖，且維持時間更長。Jung等[9]觀察到，健康成人接受10 Hz rTMS 1.5 s，對刺激側和對側皮質都可能產生興奮作用；當刺激持續(xù)時間為5 s時，對刺激側皮質可能產生抑制作用，對對側皮質無明顯影響。這些研究均表明，rTMS刺激參數(shù)對rTMS的療效影響明顯。

根據(jù)現(xiàn)有研究，低頻rTMS往往選擇1 Hz，高頻rTMS 刺激頻率選擇較多(3～20 Hz)。Khedr等[10]將 48例急性缺血性腦卒中患者分為3 Hz組(130%RMT，刺激5 s，50個序列，共750個脈沖)、10 Hz組(100%RMT，刺激2 s，37個序列，共750個脈沖)和偽刺激組(刺激參數(shù)同3 Hz組)，1年隨訪發(fā)現(xiàn)，真刺激組上肢功能改善更好，3 Hz組和10 Hz組療效相近。他們的研究針對急性期(5～15 d)患者，且治療時間較短；而且未統(tǒng)一設置其余參數(shù)，如強度、間隔時間、持續(xù)刺激時間等。本研究真刺激組的刺激參數(shù)除頻率外，刺激強度、間隔時間、持續(xù)刺激時間均相同。

根據(jù)大腦半球間交互抑制理論，腦損傷后損傷側皮質興奮性下降，損傷對側皮質興奮性升高，損傷對側皮質的抑制作用，使損傷側皮質興奮性進一步下降，從而延緩肢體的運動功能恢復[11-12]。低頻rTMS作用于損傷對側大腦半球，降低損傷對側大腦半球興奮性[13]；高頻rTMS作用于損傷側大腦半球，直接提高該側大腦半球興奮性，從而促進腦卒中后患者上肢運動功能的恢復[14]。由于腦卒中后患者皮質脊髓束受損，部分患者在患側肢體無法檢測到MEP，影響對損傷側皮質興奮性的觀察。因此，本研究測量損傷對側大腦半球RMT，了解損傷對側半球皮質興奮性變化。Khedr等[10]發(fā)現(xiàn)，當患者接受高頻rTMS刺激后，損傷側半球RMT顯著下降，而損傷對側半球RMT無明顯變化；偽刺激組損傷側半球RMT無明顯變化，損傷對側半球RMT顯著下降。本研究結果與其不完全一致：真刺激組治療后損傷對側半球皮質興奮性下降，而偽刺激組損傷對側半球皮質興奮性無明顯變化。原因可能與研究對象和rTMS刺激參數(shù)不一致有關。

上肢肌張力增高是腦卒中后常見的功能障礙。由于上肢屈肌優(yōu)勢，腦卒中后上肢一般表現(xiàn)為屈肌痙攣，嚴重影響患者運動功能和日常生活活動能力[2,15]。本研究顯示，rTMS治療后，三組肘屈肌肌張力均下降，但在隨訪時，真刺激表現(xiàn)出明顯療效；而對于腕屈肌，偽刺激組肌張力沒有明顯下降，真刺激組治療后和隨訪時都有改善，但三組間差異并不顯著。動物實驗表明[16]，10 Hz rTMS刺激脊髓損傷大鼠運動皮質后，可以減輕大鼠肢體痙攣程度，可能與氯-鉀轉運蛋白上調有關。

FMA-UE評分顯示，高頻rTMS可促進患者上肢運動功能恢復?？赡苁峭ㄟ^提高損傷側皮質興奮性，促進兩半球間的興奮性再平衡，以及改善損傷側半球的代謝，進而提高患側肢體的運動功能[17-18]。目前大部分研究都顯示，rTMS可以促進腦卒中患者上肢運動功能改善，但不同刺激參數(shù)對臨床療效有何影響尚無定論[1,19]。對于高頻和低頻的療效觀點不一。一篇Meta分析顯示，對腦卒中亞急性期患者，低頻rTMS效果優(yōu)于高頻[20]；也有研究認為，高頻rTMS對腦卒中急性期患者療效優(yōu)于低頻[21]；但主流的觀點認為，兩者療效相近[19,21]。

本研究顯示，治療后和隨訪時，三組患者MBI評分均有顯著提高，但三組間無顯著性差異?！秶H功能、殘疾和健康分類》定義了健康狀態(tài)，認為醫(yī)學不應對人體進行局部、孤立、靜止的探究，而是應進行整體和動態(tài)分析[22-23]。腦卒中發(fā)生后，除了提高患側肢體功能外，還可以通過健側肢體代償、工具輔助、環(huán)境改造、技巧練習等方式達到功能獨立。本組患者上肢處于BrunnstromⅡ～Ⅲ期，尚不能滿足日常生活活動大部分功能需求，MBI評分的改善可能來源于代償和技巧的練習。Barros等[24]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS結合物理治療可以降低患者上肢肌張力，提高運動功能，但對日常生活活動能力的改善與偽刺激組相比較并無顯著性差異。與我們的觀點基本一致。

綜上所述，本研究結果顯示，3 Hz和10 Hz rTMS均可改善腦卒中后患者上肢運動功能。在相同刺激強度、持續(xù)刺激時間、刺激間隔、刺激脈沖數(shù)情況下，3 Hz rTMS一次治療需30 min，而10 Hz rTMS只需9 min，如果能取得相同療效，10 Hz rTMS治療時間明顯縮短，效率更高；兩者均沒有明顯副反應，患者耐受較好。

本研究僅觀察患者上肢運動功能恢復，未來可采用更多定量指標對上肢功能進行更為全面的評估，深入了解rTMS對上肢運動功能的具體影響，明確作用機制，為rTMS的臨床應用提供更多依據(jù)。