金紅艷，黃宇鵬，余慧平，楊國康

(武漢科技大學(xué)附屬漢陽醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430000)

非甲狀腺病態(tài)綜合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS)指非甲狀腺疾病患者中，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)低于參考范圍下限，伴或不伴游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)及促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)的改變，常見于危重疾病患者[1]，又稱低T3綜合征。低T3綜合征是一種甲狀腺功能異常疾病，在心血管疾病患者中較為常見。研究表明，低T3綜合征是心血管疾病的獨立危險因素之一，且會在一定程度上影響患者預(yù)后。B型腦納肽(B-type natriuretic peptides，BNP)是反映心功能障礙最為準(zhǔn)確的血清學(xué)指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于臨床心血管疾病患者的診斷以及預(yù)后評估[2-4]。甲狀腺激素可以直接激活BNP并且在甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)患者中BNP水平也明顯升高[5-7]。有研究報道，在左心室功能不全及心力衰竭(簡稱心衰)的患者中，F(xiàn)T3水平與BNP成負(fù)相關(guān)[8]。不僅如此，約30%的慢性心衰患者呈現(xiàn)出低T3綜合征，并且預(yù)后不佳[9]。因此，綜合研究二者在心血管疾病中的相關(guān)性及預(yù)后顯得至關(guān)重要。本研究旨在探討低T3綜合征與BNP在心血管疾病中的相關(guān)性，并進行遠期生存率的研究，以期更好的應(yīng)用于臨床。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院心血管內(nèi)科2014年1月至2016年1月收治的720例心血管疾病患者作為研究對象。依照以下標(biāo)準(zhǔn)予以排除：(1)近期1個月內(nèi)接受過影響甲狀腺功能的藥物治療，包括胺碘酮、甲狀腺激素、抗甲狀腺藥物和糖皮質(zhì)激素等；(2)既往有甲狀腺疾病史，如甲狀腺瘤、亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱甲減)、亞臨床甲亢、甲減及甲亢等；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤病史；(4)住院前3個月內(nèi)接受過介入或外科手術(shù)治療。最終442例心血管疾病患者納入本次研究，并獲取本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均自愿簽署知情同意書。根據(jù)患者的甲狀腺功能檢測，分為低T3組(FT3<3.1 pmol/L，TSH正常)及正常組(FT3、FT4、TSH均正常)。

1.2方法

1.2.1檢測方法 入院之后，患者于次日清晨予以空腹采血：(1)超敏TSH(sTSH)水平、FT4及FT3指標(biāo)均選取全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀予以測定，其中sTSH水平的參考范圍為0.27～4.20 UIu/mL，F(xiàn)T4水平的參考范圍為12.00～22.00 pmol/L，F(xiàn)T3水平的參考范圍為3.10～6.80 pmol/L。(2)選取免疫熒光法測定血漿BNP水平，參考范圍為0～300.00 pg/mL。

1.2.2其他項目記錄 入院次日，給予超聲心動圖檢查，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)使用美國GE多維星vivid型超聲心動圖測量。記錄患者的年齡、性別、主要診斷、既往病史、入院時紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、藥物治療等一般臨床信息。

1.2.3隨訪 隨訪起始時間為甲狀腺功能檢測時間。根據(jù)隨訪時間表,每6個月與患者進行電話隨訪，隨訪終點為2018年6月或隨訪期內(nèi)死亡。意外死亡患者作為刪失數(shù)據(jù)處理。刪失時間為死亡時間。失訪患者以最后1次隨訪時間作為刪失時間。主要研究終點為全因死亡，定義為任何原因?qū)е碌淖匀凰劳?。次要研究終點為心源性死亡，定義為猝死、心衰導(dǎo)致的死亡、惡性心律失常導(dǎo)致的死亡及心肌梗死引起的死亡。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 442例心血管疾病患者納入的診斷，包括冠心病(67.19%)、心律失常(14.71%)、心臟瓣膜病/先心病(9.28%)、心衰(4.30%)、炎癥性心臟病(2.04%)及其他(2.49%)。低T3綜合征組與正常組相比，平均年齡較大；入院時FT3水平及LVEF較低；NYHA Ⅱ～Ⅳ級患者所占比例及BNP水平較高(P<0.05)。而兩組患者在性別、主要診斷、病史、用藥情況、TSH及FT4水平方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2FT3與年齡、LVEF、NYHA分級及l(fā)g(BNP)的相關(guān)性 本研究采用兩變量關(guān)聯(lián)性分析方法研究心血管疾病患者中FT3水平與年齡、LVEF、NYHA分級及l(fā)g(BNP)的相關(guān)性。結(jié)果顯示FT3水平與年齡、lg(BNP)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.275、-0.192，P=0.000、0.028)，與LVEF呈正相關(guān)(r=0.368，P=0.000)。在低T3組及正常組中，F(xiàn)T3水平與lg(BNP)存在負(fù)相關(guān)(r=-0.672、-0.132，P=0.000、0.020)。在正常組中，F(xiàn)T3水平與年齡存在正相關(guān)(r=0.166，P=0.003)，見表2。

表1 低T3綜合征和正常組一般臨床資料比較

表2 各組患者FT3水平與年齡、LVEF、NYHA分級及l(fā)g(BNP)的相關(guān)性

A：兩組患者的全因死亡率比較;B：兩組患者的心源性死亡率比較

圖1兩組患者全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲線

2.3隨訪及生存率分析 本研究隨訪時間為2～37個月，中位隨訪時間21個月，死亡103例,其中因心血管疾病死亡83例，非心源性死亡20例，失訪29例。本研究采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行Log-Rank檢驗比較正常組與低T3組患者的生存情況，即全因死亡率和心源性死亡率(圖1)。研究結(jié)果顯示，兩組患者的遠期生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，低T3組的全因死亡率和心源性死亡率明顯高于正常組(χ2=29.990、24.151，P=0.000)。同時結(jié)合FT3與BNP水平分析心血管疾病患者的遠期生存率。本研究中以BNP的中位水平706 pg/mL為切點，根據(jù)患者的BNP水平及FT3分為4組：低BNP/正常T3組、低BNP/低T3組、高BNP/正常T3組、高BNP/低T3組。采用Kaplan-Meier法分析比較各組的全因死亡率和心源性死亡率(圖2)。其中高BNP/低T3組的全因死亡率和心源性死亡率均明顯高于其他各組(χ2=26.760、26.728，P=0.000)，其余依次為高BNP/正常T3組、低BNP/低T3組及低BNP/正常T3組。以低BNP/正常T3組為參照，其OR值為1.000，其余3組的死亡率風(fēng)險如圖3所示，均明顯高于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

A：4組患者的全因死亡率比較;B：4組患者的心源性死亡率比較

圖24組患者全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲線

a:P<0.05，低BNP/正常T3組比較

圖34組患者全因死亡率及心源性死亡率的風(fēng)險OR值及95%CI

3 討 論

目前研究發(fā)現(xiàn)，低T3綜合征的發(fā)病機制涉及以下幾個方面：(1)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的激素功能紊亂；(2) T4向T3轉(zhuǎn)化的5′-脫碘酶活性降低；(3)甲狀腺激素及免疫球蛋白水平的降低；(4)硒元素的缺乏；(5)氧化應(yīng)激和抗氧化系統(tǒng)功能的失衡；(6)細(xì)胞因子的參與[10]。低T3狀態(tài)可以通過直接抑制心肌細(xì)胞、降低Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，影響心肌電生理等途徑，破壞了心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，使全身血管阻力增加，冠狀動脈灌注進一步減少，加重心肌缺血，進一步推進心功能惡化[10-11]。研究表明低T3綜合征可用于評估急性冠狀動脈綜合征患者的預(yù)后，且為獨立的預(yù)測因子之一[12]。急性心肌梗死合并低T3綜合征患者的病死率及不良心血管事件發(fā)生率均較高[13-14]。在心衰的患者中，低T3綜合征與心功能分級呈正相關(guān)，是心衰患者全因死亡和心源性死亡較強的預(yù)測因子[15-17]。此外，F(xiàn)T3水平還與其他心血管疾病，如高血壓、心律失常、心臟驟停等相關(guān)[18-20]。而BNP水平亦廣泛應(yīng)用于臨床心血管疾病患者的診斷及預(yù)后評估。因此，本研究擬探討低T3綜合征與BNP在心血管疾病中的相關(guān)性，并進行遠期生存率的研究。

本研究組發(fā)現(xiàn)低T3組與正常組在年齡分布、LVEF、NYHA分級、FT3、BNP水平方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，進一步分析顯示在總?cè)藬?shù)組中FT3水平與LVEF呈正相關(guān)，說明在總體上隨著心功能嚴(yán)重程度的加重，F(xiàn)T3亦隨之下降。兩組患者的FT3水平與lg(BNP)均呈負(fù)性相關(guān)，這是因為BNP與其他指標(biāo)如LVEF、超聲心動圖指標(biāo)或NYHA分級比較更能有效區(qū)分開心臟功能和預(yù)后[2-3]，不僅能反映心臟收縮和舒張障礙，還與心肌肥大、缺血及其他心臟外指標(biāo)如腎功能有關(guān)[2,4]。目前研究顯示心血管疾病患者的低T3綜合征與BNP水平相關(guān)，且是不依賴BNP及其他心臟指標(biāo)的獨立預(yù)后因子[3]。BURKAUSKAS等[21]學(xué)者發(fā)現(xiàn)在LVEF保留性心衰患者中，BNP水平及心臟舒張障礙與低T3水平相關(guān)，并且推測血流動力學(xué)紊亂引起的BNP釋放可能大于T3對于肌細(xì)胞BNP基因表達的直接激活效應(yīng)。因此，T3與BNP的這種正性與負(fù)性的關(guān)系恰恰說明了心血管疾病中重要的發(fā)病機制，即分子與結(jié)構(gòu)的紊亂，進而導(dǎo)致了甲狀腺激素的相對缺乏。因此，低T3水平既可以當(dāng)做是全身性疾病的危險分層因素，也可以作為心血管疾病的心臟特異性指標(biāo)。

甲狀腺激素的代謝與疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后存在潛在聯(lián)系[22]，這同樣適用于心血管疾病。本研究發(fā)現(xiàn)T3組的遠期生存率與正常組比較明顯降低。這種不良的預(yù)后效應(yīng)可能由低T3水平直接作用于心血管系統(tǒng)和(或)與其他心臟及炎癥指標(biāo)相互作用導(dǎo)致[23]。有研究顯示，許多低T3的早期心衰患者往往呈現(xiàn)出較低的合成代謝的活性及更多嚴(yán)重的細(xì)胞膜損傷[24]，并且低T3患者的FT3、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細(xì)胞介素6(IL-6)水平亦明顯升高，進而導(dǎo)致進展性的心源性惡病質(zhì)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)低T3水平與BNP的聯(lián)合診斷比單獨BNP能提供更多的預(yù)后信息。在本研究中，高BNP/低T3組的全因死亡率和心源性死亡率均明顯高于其他各組(P<0.05)，而低BNP/正常T3組的全因死亡率和心源性死亡率最低；在相對低BNP的患者中，低FT3的患者死亡風(fēng)險較高，而在正常T3的患者中，高BNP也分層出死亡風(fēng)險較高的患者。因此，以上結(jié)果或許說明了FT3與BNP在心血管疾病病程中的一種連續(xù)性變化。

綜上所述，本研究顯示FT3和BNP的聯(lián)合測定在心血管疾病嚴(yán)重程度及患者預(yù)后方面具有重要價值。未來需要更多的研究進一步證實以期更好的應(yīng)用于臨床實踐。