王艷

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 鄭州450000）

乳腺癌為女性常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)生于乳腺腺上皮組織，早期無(wú)明顯癥狀，但中晚期乳腺癌細(xì)胞連接松散，可能出現(xiàn)脫落，癌細(xì)胞可隨淋巴液或血液向全身轉(zhuǎn)移，危及生命。有報(bào)道指出[1]，20%～30%乳腺癌存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）基因的過(guò)度表達(dá)。HER2 具有酪氨酸激酶活性，可激活細(xì)胞下游信號(hào)通路傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、增殖、凋亡，可作為乳腺癌治療的靶點(diǎn)。曲妥珠單抗可選擇性作用于HER2 胞外Ⅳ區(qū)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，激活細(xì)胞毒反應(yīng)，發(fā)揮抗癌作用。本研究以我院HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者為對(duì)象，予以曲妥珠單抗聯(lián)合PC 單周化療方案治療，觀察其治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年3 月～2017 年3 月我院收治的64 例HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組32 例。觀察組年齡37～72 歲，平均（54.62±7.62）歲；臨床分期：Ⅲb 期8 例，Ⅳ期24 例；病理類型：導(dǎo)管癌30 例，小葉癌2 例。對(duì)照組年齡38～71 歲，平均（54.46±7.31）歲；臨床分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳ期23例；病理類型：導(dǎo)管癌29 例，小葉癌3 例。兩組一般資料比較，均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015 版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；化學(xué)染色法檢測(cè)HER2 陽(yáng)性；經(jīng)病理學(xué)檢查確診；KPS 評(píng)分≤70 分；心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；患者及其家屬均知曉參與本研究，并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；合并其他類型乳腺癌者；存在癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；存在血液系統(tǒng)疾病或惡病質(zhì)者；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予以PC 單周化療方案治療，第1天、第8 天、第15 天，靜滴紫杉醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20084032）80 mg/m2+5%葡萄糖溶液250 ml，靜滴卡鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H37022012）AUC5+5%葡萄糖溶液250 ml，21 d 為1 個(gè)周期，共4 個(gè)化療周期，每個(gè)周期間隔7 d。化療前，予地塞米松及止吐藥物?；熎陂g，進(jìn)行保肝、護(hù)胃治療。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以曲妥珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字J20180073）單周方案治療，首次負(fù)荷靜滴4 mg/kg，靜滴時(shí)間＞90 min，之后每次2 mg/kg，1次/d 周，治療12 周。兩組均隨訪1 年。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療效果、治療前后血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平、B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（Bcl-2）、Bcl-2-Associated X 的蛋白質(zhì)（Bax）表達(dá)水平。

1.5 檢測(cè)方法 抽取空腹靜脈血3 ml，離心10 min取血清，3 000 r/min，采用放射免疫法測(cè)定CA125、CEA 水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，按照說(shuō)明書(shū)操作。用穿刺針采集腫瘤組織標(biāo)本，制備細(xì)胞懸液，提取RNA，采用PCR 基因擴(kuò)增儀以RT-PCR 法擴(kuò)增B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（Bcl-2）、Bcl-2-Associated X 的蛋白質(zhì)（Bax），獲取凝膠圖像，定量分析，測(cè)得Bax、Bcl-2 基因表達(dá)水平。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行療效判定[3]：病灶基本消失，維持時(shí)間≤4 周，為完全緩解（CR）；基線病灶最長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，維持時(shí)間≤4 周，為部分緩解（PR）；基線病灶最長(zhǎng)徑總和增大＜20%或縮小＜30%，為穩(wěn)定（SD）；基線病灶最長(zhǎng)徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶，為進(jìn)展（PD）。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，P＜0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 治療前后兩組血清CA125、CEA 水平比較治療前，兩組血清CA125、CEA 水平比較，均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療后，觀察組血清CA125、CEA水平均明顯低于對(duì)照組，P＜0.05。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組血清CA125、CEA 水平比較

表2 治療前后兩組血清CA125、CEA 水平比較

時(shí)間 組別 n CA125（U/ml） CEA（ng/ml）治療前 觀察組3236.83±4.7614.60±2.19對(duì)照組3237.08±4.4114.33±2.02 t 0.2180.513 P＞0.05＞0.05治療后 觀察組3213.72±2.034.41±0.82對(duì)照組3219.55±2.697.64±1.18 t 9.78612.716 P＜0.05＜0.05

2.3 治療前后兩組Bax、Bcl-2 基因表達(dá)水平比較治療前，兩組Bax、Bcl-2 基因表達(dá)水平比較，均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療后，觀察組Bax 表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，Bcl-2 表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，P＜0.05。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組Bax、Bcl-2 基因表達(dá)水平比較

表3 治療前后兩組Bax、Bcl-2 基因表達(dá)水平比較

組別 n 治療前B ax治療后 治療前 Bc l-2治療后觀察組320.37±0.080.95±0.142.23±0.340.87±0.14對(duì)照組320.34±0.060.76±0.102.36±0.371.50±0.25 t 1.6976.2471.46412.438 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

PC 化療方案是治療晚期乳腺癌的常用方法。紫杉醇為抗微管細(xì)胞毒藥物，可促進(jìn)微管蛋白聚合，阻止其解聚，穩(wěn)定微管，進(jìn)而抑制微管網(wǎng)動(dòng)態(tài)重組。此外，紫杉醇還會(huì)影響微管“束”排列，阻礙腫瘤細(xì)胞分裂。而卡鉑為周期非特異性抗腫瘤藥，可促使DNA鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制癌細(xì)胞。紫杉醇與卡鉑聯(lián)用，可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗癌效果。陳海等[4]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療局部晚期乳腺癌，能減少?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，有利于改善預(yù)后。

但對(duì)于HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，僅采用PC化療方案，療效不甚理想，原因可能在于HER2 的過(guò)度表達(dá)會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，加快其增殖，增強(qiáng)腫瘤侵襲性。因此，可以HER2 為靶點(diǎn)治療HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌。權(quán)利豐[5]研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇新輔助化療治療HER2 陽(yáng)性晚期局部晚期乳腺癌，可提高治療效果，且復(fù)發(fā)率低。曲妥珠單抗為人源化單克隆抗體，能特異性作用于HER2 細(xì)胞外部位，與HER2 綁定，調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，促使細(xì)胞內(nèi)HER2 蛋白降解，殺傷腫瘤細(xì)胞[6]。此外，曲妥珠單抗可降低血管生長(zhǎng)因子活性，抑制血管新生，并能增強(qiáng)細(xì)胞毒作用。曲妥珠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度親和性、靶向性，對(duì)非靶細(xì)胞殺傷較小。張國(guó)淳等[7]對(duì)曲妥珠單抗輔助治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌進(jìn)行回顧性生存分析發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗輔助治療能提高HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者長(zhǎng)期生存率。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，P＜0.05。提示曲妥珠單抗聯(lián)合PC 單周化療方案治療HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，能提高治療效果。

腫瘤標(biāo)志物為惡性腫瘤細(xì)胞異常物質(zhì)，與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。乳腺癌患者血清CA125 水平明顯高于正常水平。CEA 為廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤組織中均可檢出。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清CA125、CEA 水平均明顯低于對(duì)照組，P＜0.05。表明曲妥珠單抗聯(lián)合PC 單周化療方案治療HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，能有效控制腫瘤進(jìn)展。正常細(xì)胞會(huì)由基因控制自主死亡，而惡性腫瘤細(xì)胞凋亡失控，主要與其相關(guān)基因表達(dá)異常有關(guān)。黃春軍等[8]研究顯示，注射用曲妥珠單抗用于局部晚期乳腺癌治療，可上調(diào)Bax 基因表達(dá)水平，下調(diào)Bcl-2 基因表達(dá)水平。Bcl-2 為凋亡抑制基因，Bcl-2 過(guò)度表達(dá)會(huì)抑制細(xì)胞凋亡。而B(niǎo)ax 屬于促凋亡基因，可與Bcl-2 蛋白結(jié)合，形成異源二聚體，干擾Bcl-2 抑制凋亡作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組Bax 表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，Bcl-2 表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，P＜0.05?？梢?jiàn)曲妥珠單抗應(yīng)用于HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌治療，能調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax 基因表達(dá)，加快腫瘤細(xì)胞凋亡。綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合PC 單周化療方案治療HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，能提高治療效果，調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax 基因表達(dá)，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，控制腫瘤進(jìn)展。