黃岸豪 黎土軒 謝建興

[摘要] Sipple綜合征（MEN-2A）是一種可累及多種內(nèi)分泌器官同時(shí)或相繼出現(xiàn)病變的腫瘤綜合征，作為一種罕見的呈家族性遺傳的疾病，其發(fā)生與位于常染色體上的RET基因突變有關(guān)。RET基因通常表達(dá)在甲狀腺C細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞上，故Sipple綜合征在臨床診治過程中易漏診為甲狀腺髓樣癌（MTC）、嗜鉻細(xì)胞瘤（PHEO）、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（PHPT）中一種或幾種。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治了1例具有嗜鉻細(xì)胞瘤家族史的Sipple綜合征患者，診治過程中發(fā)現(xiàn)患者的多個(gè)內(nèi)分泌器官（腎上腺、胰腺、甲狀旁腺、甲狀腺）及非內(nèi)分泌器官（左側(cè)股骨）發(fā)生病變，診斷上考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN）。而MEN包括由MEN-1基因突變引起的MEN-1及由RET基因突變引起的MEN-2，為明確診斷行MEN-1及RET基因檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)為RET基因突變導(dǎo)致的MEN-2A，即Sipple綜合征。Sipple綜合征的病變常累及腎上腺、甲狀腺及甲狀旁腺，故早期的診斷上是依賴對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺瘤等定位、定性的檢查。RET基因是Sipple綜合征診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)是其主要的治療措施。

[關(guān)鍵詞] Sipple綜合征；嗜鉻細(xì)胞瘤；甲狀腺髓樣癌；甲狀旁腺瘤；RET基因

[中圖分類號(hào)] R736.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（b）-0154-04

A case of Sipple syndrome and literature review

HUANG Anhao1 LI Tuxuan2 XIE Jianxing3 MENG Lei3

1.Department of Urinary Surgery， Shenzhen Baoan District Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518000， China； 2.Department of Urinary Surgery， the Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong Province， Zhanjiang 524000， China； 3.Department of Urinary Surgery， the First Affiliated Hospital of Guangdong University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510000， China

[Abstract] Sipple syndrome （MEN-2A） is a tumor syndrome that can affect multiple endocrine organs simultaneously or sequentially. As a rare familial inherited disease， it is associated with mutations in the RET gene located on the autosome. The RET gene is usually expressed on thyroid C cells， chromaffin cells and parathyroid cells， so Sipple syndrome is easily missed as one or more of Medullary carcinoma of the thyroid gland （MTC）， pheochromocytoma （PHEO） and primary hyperparathyroidism （PHPT）. One patient was admitted to the First Affiliated Hospital of Guangdong University of Traditional Chinese Medicine with a left adrenal mass， with the typical PHEO symptoms： palpitations and hyperhidrosis. During the diagnosis and treatment， multiple endocrine organs （adrenal， pancreas， parathyroid， thyroid） and non-endocrine organs （left femur） were found in the diagnosis， and MEN （multiple endocrine neoplasia） were diagnosed. MEN includes MEN-1 caused by mutation of MEN-1 gene and MEN-2 caused by mutation of RET gene.Aim to definite diagnosis， the patient took RET gene test and MEN-1 gene test after the surgery. The results were reported as MEN-2A caused by RET gene mutation. The lesions of Sipple syndrome often involve the adrenal， thyroid and parathyroid glands， so early diagnosis depends on the localization and qualitative diagnosis of pheochromocytoma， medullary thyroid carcinoma， and parathyroid adenoma. RET gene is the gold standard for the diagnosis of Sipple syndrome，and surgery is the main treatment for it.

[Key words] Sipple syndrome； Pheochromocytoma； Medullary thyroid carcinoma； Parathyroid adenoma； RET gene

Sipple綜合征（multiple endocrine neoplasia type Ⅱ，MEN-2A），即MEN-2A，一種可累及多種內(nèi)分泌器官同時(shí)或相繼出現(xiàn)病變的的呈家族性遺傳的疾病，其發(fā)生與位于常染色體上的RET基因突變有關(guān)[1-6]，主要表現(xiàn)為以甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）為基礎(chǔ)，伴/不伴嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）中一種或兩種（①M(fèi)TC，②MTC+PHEO，③MTC+PHPT，④MTC+PHEO+PHPT），同時(shí)因激素的異常分泌，?？衫奂胺莾?nèi)分泌器官同時(shí)或相繼出現(xiàn)病變，如腸、黏膜、角膜、骨骼等[7]。MEN-2型占所有腫瘤的0.02%～0.03%，患病率約為1/30000，男女比例約為1∶1，國外已報(bào)道500至1000多個(gè)家系，國內(nèi)多為散在報(bào)道，其中Sipple綜合征約占MEN-2的55%[8-10]。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治1例Sipple綜合征患者，并經(jīng)手術(shù)、病理及基因檢測(cè)證實(shí)。本文就此病例進(jìn)行回顧，對(duì)其診治過程進(jìn)行探討。

1 病例資料

患者女，19歲，出現(xiàn)“大汗、全身乏力2年，加重伴心悸3個(gè)月”，1個(gè)月前查彩超發(fā)現(xiàn)左腎上腺腫物，遂于2017年10月10日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療。查體：頸軟，甲狀腺Ⅲ度腫大，無滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、腹部腫塊、向心性肥胖、四肢相對(duì)變細(xì)、皮膚菲薄、毳毛增加、頸后及鎖骨上窩脂肪墊、腹部寬大紫紋等異常體征體貌。入院后患者血壓波動(dòng)在155～97/97～56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率波動(dòng)在94～147次/min。查游離三碘甲腺原氨酸（FT3）6.85 pmol/L（正常范圍3.80～6.00 pmol/L）；尿香草扁桃酸31.3 mg/24 h（正常范圍0～12 mg/24 h）；血鈣2.63～2.83 mmol/L（正常范圍2.11～2.52 mmol/L）；堿性磷酸酶（ALP）121～140 U/L（正常范圍35～100 U/L）；糖化血紅蛋白6.2%（正常范圍4.0%～6.0%）；喉、甲狀腺M(fèi)R平掃+增強(qiáng)：考慮為右側(cè)甲狀旁腺腺瘤；甲狀腺彩超：甲狀腺雙側(cè)葉結(jié)節(jié)并左側(cè)葉結(jié)節(jié)鈣化；腎、腎上腺M(fèi)R平掃+增強(qiáng)：左側(cè)腎上腺區(qū)占位性病變，考慮為嗜鉻細(xì)胞瘤；全身長骨平片：左側(cè)股骨遠(yuǎn)端低密度灶，考慮骨腫瘤或腫瘤樣病變（軟骨類腫瘤待排）；全身骨掃描：左側(cè)股骨遠(yuǎn)端局部骨代謝增高，符合局部骨腫瘤；24 h動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心動(dòng)過速，平均心室率110次/min；皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、血管緊張素、醛固酮、腎素、尿17-羥皮質(zhì)醇、尿17-酮類固醇、促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钤彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、抗甲狀過氧化物酶抗體（anti-TPO）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-Tg）、血磷、血鉀、顱腦MR、24 h動(dòng)態(tài)血壓、心臟彩超未見明顯異常?；颊呔哂惺茹t細(xì)胞瘤家族病史（其母及其舅在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為PHEO）及甲狀腺腫物家族病史（其姐在外院行甲狀腺腫物切除，具體不詳）。患者主要癥狀為大汗、心悸（入院時(shí)心率達(dá)147次/min），符合PHEO的“頭痛、心悸、大汗”[11]三聯(lián)征中的兩條。綜合患者癥狀、體質(zhì)及檢查結(jié)果，診斷考慮為左側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤，于2017年11月15日行腹腔鏡下左腎上腺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理為嗜鉻細(xì)胞瘤：腫瘤細(xì)胞略嗜堿，包漿豐富，異型性不明顯，排列呈巢團(tuán)狀，間質(zhì)血竇豐富，未見瘤細(xì)胞浸潤包膜：免疫組化示：CK（-），Vim（+），CD56（+），Syn（+），CgA（+），Ki-67（+<1%）（圖1A）。同時(shí)因患者的多個(gè)內(nèi)分泌器官出現(xiàn)功能異常（腎上腺、胰腺、甲狀旁腺、甲狀腺）及非內(nèi)分泌器官（左側(cè)股骨）發(fā)生病變，結(jié)合患者具有PHEO家族史、甲狀腺腫物家族史，在經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合診治后，診斷上考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，為明確診斷，采血送至金域檢驗(yàn)中心行RET基因檢測(cè)及MEN-1基因檢測(cè)：MEN1基因未檢測(cè)到突變；RET基因檢測(cè)到雜合突變，突變命名為NM_020875.4： c1902C>（p.C634W），該突變?yōu)镸EN2A致病性突變，即確診為Sipple綜合征；美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American thyroid association，ATA），根據(jù)侵襲性MTC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將RET突變類型分為4個(gè)危險(xiǎn)等級(jí)：ATA-D級(jí)（最高風(fēng)險(xiǎn)）、ATA-C級(jí)（較高風(fēng)險(xiǎn)）、ATA-B級(jí)（較低風(fēng)險(xiǎn)）、ATA-A級(jí)（最低風(fēng)險(xiǎn)）；本樣本檢測(cè)到的突變屬于ATA-C級(jí)（較高風(fēng)險(xiǎn)）。綜合Sipple綜合征的發(fā)病特點(diǎn)及甲狀腺影像學(xué)檢查結(jié)果來分析，考慮合并MTC、PHPT。于2018年3月29日行左側(cè)甲狀癌根治+右側(cè)甲狀旁腺瘤切除+左側(cè)喉返神經(jīng)探查術(shù)，術(shù)后病理為左甲狀腺髓樣癌：腫瘤組織浸潤性生長，細(xì)胞輕度異型，胞漿豐富粉染，排列呈腺樣、梁索樣、器官樣等；免疫組化：CK（+），Tg（-），CK19（-），TPO（-），CD56（+），Syn（+），CgA（+），MC（-）（圖1B）；右甲狀腺下極后方甲狀旁腺腺瘤；右甲狀腺中下極非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，支持MTC、PHPT診斷。通過基因檢測(cè)，患者已確診為Sipple綜合征，該疾病通常呈家系存在，建議其一級(jí)親屬行RET基因檢測(cè)，以便為潛在患者提供相應(yīng)的診治或預(yù)防性診治，但出于經(jīng)濟(jì)原因，患者一級(jí)親屬暫拒絕行RET基因檢測(cè)。

2 討論

Sipple綜合征，一種累及多個(gè)內(nèi)分泌器官及非內(nèi)分泌器官的疾病，在臨床診治過程中很容易漏診為MTC、PHPT或PHEO中一種或幾種。這提示我們?cè)趯?duì)某種內(nèi)分泌疾病進(jìn)行診治時(shí)，應(yīng)檢查有無合并其他病變（如其他內(nèi)分泌器官病變），詳細(xì)詢問有無某種內(nèi)分泌疾病的家族史。當(dāng)患者存在明顯的某種疾病的家族史時(shí)或診斷上考慮可能為遺傳性疾病時(shí)，應(yīng)建議其行相應(yīng)的基因檢測(cè)。僅PHEO而言，目前已發(fā)現(xiàn)約30%PHEO患者具有明顯的家族遺傳病史，且一部分致病基因已被明確：①VHL基因，突變可導(dǎo)致的VHL病[12-3]；②MEN-1基因，突變可導(dǎo)致的MEN-1[14-15]；③MEN-2基因，突變可導(dǎo)致的MEN-2[16]；④SDHD、SDHB、SDHC基因，突變可導(dǎo)致的家族性PHEO-PGL綜合征[17]；⑤NF-1基因，突變可導(dǎo)致的神經(jīng)纖維瘤病-1型[18]。Sipple綜合征的發(fā)病機(jī)制雖未被完全明確，但約100%患者被發(fā)現(xiàn)其位于染色體10q11.2上的RET原癌基因發(fā)生突變[1]，因而RET基因檢測(cè)是以Sipple綜合征為代表的MNE-2的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。RET基因突變主要會(huì)導(dǎo)致以下幾種病變：參與神經(jīng)脊在內(nèi)的異常生長或分化，誘導(dǎo)細(xì)胞異常增生甚至形成腫瘤，突變的位點(diǎn)主要發(fā)生在第10外顯子上的609、611、618、620和第11外顯子的634編碼子（為最常見的突變位點(diǎn)，占85%～87%）[19]。由于RET基因一般只作用于其靶細(xì)胞：即甲狀腺C細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞和嗜鉻細(xì)胞，故Sipple綜合征的主要表現(xiàn)為MTC（80%～100%）、PHEO（50%）與PHPT（5%～20%）。其中MTC為Sipple綜合征的最大的致死病因[19]，其發(fā)病有年齡輕（平均發(fā)病年齡為5～25歲[20]）、惡性度高、轉(zhuǎn)移早（頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）等特點(diǎn)，若早期未對(duì)MTC進(jìn)行診療，5年生存率為80%～90%，10年生存率顯著下降至60%～70%，若手術(shù)治療前，MTC已發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者平均壽命短于40歲。在臨床工作中，MTC、PHPT、PHEO的定性診斷、定位診斷對(duì)Sipple綜合征診斷有十分重要的意義。而原癌基因RET的基因測(cè)序更是Sipple綜合征的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[7]。手術(shù)是治療Sipple綜合征的主要措施，但術(shù)前需明確有無PHEO的病變。若患者合并PHEO，原則上需優(yōu)先處理，以避免行其他手術(shù)時(shí)刺激PHEO釋放大量的兒茶酚胺誘發(fā)高血壓危象。手術(shù)推薦保留腎上腺的嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)，以避免術(shù)后激素分泌不足而引起的腎上腺危象，而作為替代治療則需長期口服激素藥物。目前MTC作為Sipple綜合征患者的主要死因，在排除PHEO后，薦行甲狀腺全切術(shù)+頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺有異常病變，應(yīng)一并切除。手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇主要是根據(jù)ATA制定的罹患侵襲性MTC的風(fēng)險(xiǎn)來劃分[19]：突變位點(diǎn)為P.Arg321Gly等劃分為A級(jí)，當(dāng)患者出現(xiàn)以下情況可將手術(shù)推遲至5歲后：①每年血清降鈣素維持于正常水平；②每年頸部彩超未見明顯異常；③少侵襲性的MTC家族史；突變位點(diǎn)為P.Cys630Arg/Phe/Ser/Tyr等劃分為B級(jí)，突變位點(diǎn)為P.Cys634Arg/Gly/Phe/Ser/Trp/Tyr等劃分為C級(jí)，均建議5歲內(nèi)行手術(shù)治療；突變位點(diǎn)為P.Ala 883Phe、P.Met918Thr等劃分為D級(jí)，建議1歲內(nèi)或盡早行手術(shù)治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Machens A，Niccoli-Sire P，Hoegel J，et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer [J]. N Engl J Med，2003，349（16）：1517.

[2] 寧志偉，王鷗，裴育，等.RET基因Cys 634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2006， 28（6）：799-802.

[3] 王鷗，邢小平，孟迅吾，等.MEN患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床表現(xiàn)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004，20（4）：296-299.

[4] Romei C，Pardi E，Cetani F，et al. Genetic and Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Types 1 and 2 [J]. J Oncol，2012，2012（6）：705036.

[5] Chandrasekharappa SC，Guru SC，Manickam P，et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1 [J]. Science，1997，276（5311）：404-407.

[6] Chandrasekharappa SC，Teh BT. Functional studies of the MEN1 gene [J]. J Intern Med，2010，253（6）：606-615.

[7] Frankraue K，Buhr H，Dralle H，et al. Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidectomy： impact of individual RET genotype [J]. Eur J Endocrinol，2006，155（2）：229-236.

[8] Carling T. Multiple endocrine neoplasia syndrome： genetic basis for clinical management [J]. Curr Opin Oncol，2005，17（1）：7.

[9] Goudet P，Bonithonkopp C，Murat A，et al. Gender-related differences in MEN1 lesion occurrence and diagnosis： a cohort study of 734 cases from the Groupe d'etude des Tumeurs Endocrines [J]. Eur J Endocrinol，2011，165（1）：97-105.

[10] Delellis RA. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs [M]. Lyon：IARC Press，2004.

[11] Reisch N，Peczkowska M，Januszewicz A，et al. Pheochromocytoma： presentation，diagnosis and treatment [J]. J Hypertens，2006，24（12）：2331-2339.

[12] Pinato DJ，Ramachandran R，Toussi STK，et al. Immunohistochemical markers of the hypoxic response can identify malignancy in phaeochromocytomas and paragangliomas and optimize the detection of tumours with VHL germline mutations [J]. Br J Cancer，2013，108（2）：429-437.

[13] González-Escobar A ，Morillo-Sánchez MJ，García-Campos JM. Von Hippel–Lindau disease：Family study [J]. Arch Soc Cir Chile，2012，87（11）：368-372.

[14] Schiavi F，Demattè S，Cecchini ME，et al. The endemic paraganglioma syndrome type 1： origin，spread，and clinical expression [J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97（4）：E637-E641.

[15] Gattacherifi B，Chabre O，Murat A，et al. Adrenal involvement in MEN1. analysis of 715 cases from the groupe d'etude des tumeurs endocrines database [J]. Eur J Endocrinol，2012，166（2）：269-279.

[16] Castellone MD，Verrienti A，Rao DM，et al. A novel de novo germ-line V292M mutation in the extracellular region of RET in a patient with phaeochromocytoma and medullary thyroid carcinoma：functional characterization [J]. Clin Endocrinol，2010，73（4）：529-534.

[17] Persu A，Lannoy N，Maiter D，et al. Prevalence and spectrum of SDHx mutations in pheochromocytoma and paraganglioma in patients from Belgium： an update [J]. Horm Metab Res，2012，44（5）：349.

[18] Amar L，Bertherat J，Baudin E，et al. Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma [J]. J Clin Oncol，2005，23（34）：8812-8818.

[19] Brandi ML，Gagel RF，Angeli A，et al. Consensus： guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 [J]. J Clin Endocrinol Metab，2001，86（12）：5658.

[20] Del PC，Garcíapascual L，Balsells M，et al. Parathyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia type 1. Case report and review of the literature [J]. Hormones，2011， 10（4）：326.

（收稿日期：2018-05-21 本文編輯：蘇 暢）