黃露 劉燕華 林安平

[摘要] 目的 研究子宮內(nèi)膜腺癌組織中凋亡抑制蛋白（cIAP）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7（Caspase-7）的表達(dá)情況及臨床意義。 方法 采用免疫組織化學(xué)SP法對(duì)2015年1月～2017年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受刮宮和手術(shù)切除的80例子宮內(nèi)膜腺癌組織、50例正常子宮內(nèi)膜組織與50例子宮內(nèi)膜不典型增生組織中cIAP、Caspase-7表達(dá)情況進(jìn)行檢查，并分析cIAP、Caspase-7表達(dá)與子宮內(nèi)膜腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系，子宮內(nèi)膜腺癌中cIAP、Caspase-7表達(dá)的相關(guān)性。 結(jié)果 子宮內(nèi)膜腺癌組織cIAP陽(yáng)性率高于子宮內(nèi)膜不典型增生組織、子宮內(nèi)膜正常組織，Caspase-7陽(yáng)性率低于子宮內(nèi)膜不典型增生組織、子宮內(nèi)膜正常組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），子宮內(nèi)膜不典型增生組織、子宮內(nèi)膜正常組織cIAP陽(yáng)性率、Caspase-7陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。組織學(xué)分類G1～G2、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜腺癌患者組織中的cIAP陽(yáng)性率低于組織學(xué)分類G3、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，Caspase-7陽(yáng)性率高于組織學(xué)分類G3、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Spearman相關(guān)分析顯示，子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r = -0.843，P = 0.039）。 結(jié)論 子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP存在明顯高表達(dá)，而Caspase-7存在明顯低表達(dá)，且兩者均與子宮內(nèi)膜腺癌患者的組織學(xué)分類、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切相關(guān)，其兩者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜腺癌；凋亡抑制蛋白質(zhì)類；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7；免疫組織化學(xué)法；臨床病理特征

[中圖分類號(hào)] R71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（b）-0089-04

Expression and clinical significance of cIAP and Caspase-7 in endometrial adenocarcinoma

HUANG Lu LIU Yanhua LIN Anping

Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China

[Abstract] Objective To study the expression and clinical significance of apoptosis inhibitory protein （cIAP） and caspase-7 in endometrial adenocarcinoma tissues. Methods The expression of cIAP and Caspase-7 in 80 cases of endometrial adenocarcinoma， 50 normal endometrium tissues and 50 cases of endometrial dysplasia were examined by immunohistochemical SP method in the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2015 to December 2017， and the expression of cIAP， Caspase-7 and intrauterine were analyzed. The relationship between the clinicopathological characteristics and the expression of cIAP and Caspase-7 in endometrial adenocarcinoma. Results The positive rate of cIAP in endometrium adenocarcinoma was higher than that of endometrium atypical hyperplasia and normal endometrium. The positive rate of Caspase-7 was lower than that of endometrium atypical hyperplasia and normal endometrium （P < 0.05）. The endometrium of endometrium was atypical hyperplasia tissue and endometrium was positive. There was no significant difference in cIAP positive rate and Caspase-7 positive rate between normal tissues （P > 0.05）. The positive rate of cIAP in the tissues of G1 to G2， FIGO stage Ⅰ to Ⅱ， and non lymph node metastasis of endometrial adenocarcinoma was lower than that of histological classification G3， FIGO stage Ⅲ to Ⅳ， and lymph node metastasis. The positive rate of Caspase-7 was higher than that of histological classification G3， FIGO stage Ⅲ to Ⅳ， and lymph node metastasis， all of them was statistically significant （P < 0.05）. Spearman correlation analysis showed that the expression of cIAP and Caspase-7 in endometrial adenocarcinoma was negatively correlated （r = -0.843， P = 0.039）. Conclusion There is a significant high expression of cIAP in endometrial adenocarcinoma， while Caspase-7 has obvious low expression. Both of them is closely related to the histological classification， FIGO staging and lymph node metastasis of endometrial adenocarcinoma. The expression of them is negatively correlated， and it is worthy of clinical attention.

[Key words] Endometrial adenocarcinoma； Apoptosis inhibits proteins； Cysteine aspartase 7； Immunohistochemistry； Clinicopathological features

子宮內(nèi)膜癌屬于臨床上較為常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在女性所有生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中占比為20%～30%，且其中80%以上的患者均為子宮內(nèi)膜腺癌[1]。近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高以及飲食結(jié)構(gòu)的逐漸改變，子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)病率正呈逐年升高趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅女性生命健康安全的惡性腫瘤之一[2]。雖然，目前臨床上可通過(guò)手術(shù)與放、化療等提高子宮內(nèi)膜腺癌患者的生存率，但晚期子宮內(nèi)膜腺癌的治愈率仍較低。因此，早期診斷并給予有效的治療仍是子宮內(nèi)膜腺癌治療的關(guān)鍵。有研究[3]報(bào)道顯示，子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因變化的過(guò)程，細(xì)胞凋亡在其中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其中凋亡抑制蛋白（cIAP）屬于凋亡抑制因子家族成員之一，其可通過(guò)抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7（Caspase-7）以及Caspase-9等的活性，進(jìn)一步達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的目的[4]。鑒于此，本研究通過(guò)研究子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7的表達(dá)及臨床意義，旨在為臨床子宮內(nèi)膜腺癌的治療尋找一種新的分子治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)作以下報(bào)道：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）接受刮宮和手術(shù)切除的80例子宮內(nèi)膜腺癌患者存檔石蠟標(biāo)本，正常子宮內(nèi)膜組織（隨機(jī)選取癌旁>5 cm處，術(shù)后經(jīng)病理確診為正常組織）50例存檔石蠟標(biāo)本與子宮內(nèi)膜不典型增生組織50例存檔石蠟標(biāo)本。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)臨床影像學(xué)檢查以及手術(shù)病理組織活檢確診；②年齡>18周歲；③臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②入院前接受過(guò)手術(shù)、放化療等腫瘤相關(guān)治療者；③伴有心、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；④存在精神疾病或交流溝通障礙者；⑤正在參與其他研究者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。其中，子宮內(nèi)膜腺癌患者年齡32～78歲，平均（51.32±10.67）歲；組織學(xué)分類：G1～G2 58例，G3 22例；FIGO分期[5]：Ⅰ～Ⅱ期55例，Ⅲ～Ⅳ期25例；肌層浸潤(rùn)：<1/2有44例，≥1/2有36例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例。正常子宮內(nèi)膜組織婦女的年齡33～79歲，平均（49.38±11.06）歲。子宮內(nèi)膜不典型增生患者年齡30～77歲，平均（50.05±9.87）歲。三組研究對(duì)象均為已婚育齡婦女，且各組年齡、生育史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。所有患者均簽署了知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

分別采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)各組不同組織的cIAP、Caspase-7表達(dá)情況，具體方式如下：分別將各組織以10%的甲醛液固定、冷凍、包埋，并制成4 μm厚的連續(xù)切片進(jìn)行cIAP、Caspase-7免疫組化染色。將標(biāo)本置于70℃的恒溫箱烘烤30 min，二甲苯脫蠟、梯度酒精水化處理，然后予以檸檬酸熱修復(fù)。取出切片磷酸鹽緩沖溶液（PBS）反復(fù)沖洗3次，每次3 min，加適量的濃度為3%的雙氧水，室溫下孵育10 min，再次PBS緩沖液反復(fù)沖洗。將血清置于切片上，消除非特異性染色，去除封閉液。予以沖洗、顯色、復(fù)染、脫水以及透明化處理，最后采用顯微鏡觀察并拍照。其中兔抗人多克隆抗體cIAP（生產(chǎn)批號(hào)：20141211）與兔抗人多克隆抗體Caspase-7（生產(chǎn)批號(hào)：20141025）均購(gòu)自美國(guó)Prosci公司，免疫組化SP試劑盒（生產(chǎn)批號(hào)：20141109）與DAB顯色試劑（生產(chǎn)批號(hào)：20140916）均購(gòu)自北京中山金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]：①cIAP與Caspase-7均表達(dá)于子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，呈棕黃色顆粒狀。根據(jù)染色程度以及陽(yáng)性細(xì)胞所占比例進(jìn)行綜合評(píng)分。其中染色程度評(píng)分如下：無(wú)色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分如下：隨機(jī)選取10個(gè)高倍鏡視野（400×），記錄10×100個(gè)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)性細(xì)胞占比情況，占比0%為0分，0%～25%為1分，>25%～50%為2分；>50%～75%為3分；>75%為4分。將染色程度評(píng)分與陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分的乘積作為最后結(jié)果，0分記為陰性，1～2分記為弱陽(yáng)性，3～4分記為陽(yáng)性，>4分記為強(qiáng)陽(yáng)性。陽(yáng)性率=（弱陽(yáng)性+陽(yáng)性+強(qiáng)陽(yáng)性）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；cIAP與Caspase-7的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同子宮內(nèi)膜組織cIAP、Caspase-7陽(yáng)性率比較

子宮內(nèi)膜腺癌組織cIAP陽(yáng)性率高于子宮內(nèi)膜不典型增生組織、子宮內(nèi)膜正常組織，Caspase-7陽(yáng)性率低于子宮內(nèi)膜不典型增生組織、子宮內(nèi)膜正常組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；子宮內(nèi)膜不典型增生組織、子宮內(nèi)膜正常組織cIAP、Caspase-7陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系分析

子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7與年齡、肌層浸潤(rùn)均不相關(guān)（均P > 0.05）；cIAP、Caspase-7與組織學(xué)類型、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)（均P < 0.05）；組織學(xué)分類G1～G2、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cIAP陽(yáng)性率低于組織學(xué)分類G3、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；組織學(xué)分類G1～G2、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Caspase-7陽(yáng)性率高于組織學(xué)分類G3、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。見(jiàn)表2。

2.3 子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7表達(dá)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析顯示，子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r = -0.843，P = 0.039）。見(jiàn)表3。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的1/3，且在部分發(fā)達(dá)國(guó)家，其發(fā)病率甚至超過(guò)了宮頸癌[7]。隨著子宮內(nèi)膜活檢與宮腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用，其在子宮內(nèi)膜癌的早期診斷中取得良好效果，但對(duì)于部分病理分級(jí)較差以及臨床分期較晚的患者而言，患者易產(chǎn)生放化療抵抗，5年生存率并不十分理想[8]。由此，尋找一種新的診斷、治療、預(yù)后靶點(diǎn)顯得尤為重要。目前研究[9-10]認(rèn)為，抑癌基因失活和細(xì)胞凋亡紊亂參與了細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化以及腫瘤的進(jìn)展，在腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)督過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，且與腫瘤耐受放化療以及術(shù)后復(fù)發(fā)均存在密切關(guān)系。cIAP是凋亡抑制蛋白家族的重要成員，它可以通過(guò)抑制Caspase凋亡經(jīng)典蛋白，起到抑制細(xì)胞凋亡的作用。Choi等[11]研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中cIAP陽(yáng)性率明顯高于正常卵巢組織，并認(rèn)為cIAP與卵巢癌發(fā)生有密切關(guān)系。Gentilin等[12]通過(guò)基因芯片對(duì)宮頸癌組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， cIAP基因高表達(dá)的宮頸癌患者5年生存率較低。而Caspase-7則是Caspase家族的重要成員，主要參與細(xì)胞凋亡，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[13]。

本研究通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜腺癌組織、正常子宮內(nèi)膜組織與子宮內(nèi)膜不典型增生組織中cIAP、Caspase-7表達(dá)情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP陽(yáng)性率高、而Caspase-7陽(yáng)性率低，這和郭真理等[14]的研究報(bào)道相一致，提示子宮內(nèi)膜癌患者cIAP存在明顯高表達(dá)，而Caspase-7存在明顯低表達(dá)。分析原因，筆者認(rèn)為Caspase-3、Caspase-7蛋白水解介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。而cIAP可直接抑制Caspase蛋白水解的過(guò)程，同時(shí)與Caspase-3、Caspase-7相結(jié)合，進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞色素C從線粒體釋放之后的凋亡信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用，最終達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的作用。另有研究[15]報(bào)道顯示，cIAP作為凋亡抑制蛋白可能具有促進(jìn)子宮內(nèi)上皮細(xì)胞惡性增殖轉(zhuǎn)化，而凋亡蛋白Caspase-7可能具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。因此，將上述兩項(xiàng)指標(biāo)作為子宮內(nèi)膜腺癌的治療新靶點(diǎn)具有較佳的前景。此外，組織學(xué)分類G1～G2、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜腺癌患者組織中的cIAP陽(yáng)性率低于組織學(xué)分類G3、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，Caspase-7陽(yáng)性率高于組織學(xué)分類G3、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，這表明cIAP、Caspase-7的表達(dá)和子宮內(nèi)膜腺癌患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且隨著cIAP表達(dá)的升高與Caspase-7的降低，患者的病情逐漸加重。究其原因，筆者認(rèn)為可能在于：cIAP屬于子宮內(nèi)膜組織惡性進(jìn)展的促進(jìn)因素，而Caspase-7是子宮內(nèi)膜組織惡性進(jìn)展的抑癌因素[16]。其中，cIAP抑制Caspase-7的粗凋亡作用可能促進(jìn)了子宮內(nèi)膜腺上皮組織惡性增殖的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移，并對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生一定程度的影響[17-18]。

從子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7表達(dá)的相關(guān)性分析來(lái)看，子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。其原因主要是Caspase-7是cIAP的直接作用蛋白，cIAP可直接抑制Caspase-7蛋白水解的過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[19-21]。因此，在子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP、Caspase-7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。臨床上可以通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜組織cIAP、Caspase-7檢查為子宮內(nèi)膜腺癌早期診斷、治療和預(yù)后判斷提供依據(jù)。

綜上所述，子宮內(nèi)膜腺癌組織中cIAP存在明顯高表達(dá)，而Caspase-7存在明顯低表達(dá)，且上述兩項(xiàng)指標(biāo)與子宮內(nèi)膜腺癌患者的病情發(fā)展密切相關(guān)。臨床工作中可通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)，為臨床早期診斷以及預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2018-12-29 本文編輯：王 蕾）