張明妍，鄭文科，楊豐文，李 越，張立雙，趙宏杰，季昭臣，王 輝，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約1 407萬(wàn)人罹患癌癥，其中800多萬(wàn)患者死亡[1]。中國(guó)癌癥每年新發(fā)病例約320萬(wàn)，病死率為180.54/10萬(wàn)，排在城市死亡的第1位、農(nóng)村死亡的第2位[1-2]，已嚴(yán)重威脅到人類的生命健康。

目前，放、化療是臨床上廣泛用于中晚期腫瘤的治療方法，但因藥物不能完全準(zhǔn)確地作用于癌細(xì)胞，會(huì)引起一系列毒副反應(yīng)。其中骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量毒性反應(yīng)之一，表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等，導(dǎo)致放、化療被迫減量或停藥，降低臨床療效[3]。因此，減輕其骨髓抑制是保證療效的關(guān)鍵。研究表明中醫(yī)藥在防治癌癥放、化療骨髓抑制中能夠增效減毒，被廣泛使用[4]。

復(fù)方阿膠漿由阿膠、人參、黨參、熟地黃、山楂組成，具有補(bǔ)益氣血、滋補(bǔ)肝腎、健益脾胃的功效，可有效治療腫瘤相關(guān)性貧血、白細(xì)胞減少等，減輕化療后骨髓抑制，提高生活質(zhì)量[5]。其與化療聯(lián)用是否比常規(guī)化療具有優(yōu)勢(shì)，目前雖有多個(gè)研究發(fā)表，但尚無(wú)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行綜合證據(jù)評(píng)價(jià)。鑒此，本研究旨在通過(guò)檢索關(guān)于復(fù)方阿膠漿聯(lián)合放、化療治療癌癥的研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方阿膠漿輔助化療防治癌癥骨髓抑制的作用，為臨床治療提供有價(jià)值的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 病理學(xué)診斷為惡性腫瘤的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：復(fù)方阿膠漿聯(lián)合放/化療；對(duì)照組：?jiǎn)渭兎?化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)量，血紅蛋白濃度，血小板計(jì)量。次要指標(biāo)：紅細(xì)胞計(jì)量，中性粒細(xì)胞計(jì)量，生活質(zhì)量評(píng)分，不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不全、無(wú)法獲取全文等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索 CNKI、WanFang、SinoMed、PubMed、EMbase和 The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，并補(bǔ)充灰色文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，時(shí)限從建庫(kù)至2017年3月。英文檢索詞有：Ejiao、E’jiao、collacoriiasin、compound Ejiao；中文檢索詞有：復(fù)方阿膠漿、化療、放療、隨機(jī)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位作者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)。如遇分歧，經(jīng)討論解決。缺乏資料的研究與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選過(guò)程中，先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)閱讀全文，確定最終納入文獻(xiàn)。采用Access表進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：納入研究的基本信息；基線特征；干預(yù)措施；偏倚風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)局指標(biāo)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane 5.1.0手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，主要包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量表達(dá)采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI），計(jì)量資料效應(yīng)量表達(dá)采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若P＞0.1、I2＜50%，則異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若P≤0.1、I2≥50%，則存在較顯著異質(zhì)性，需要分析異質(zhì)性來(lái)源。在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量?？筛鶕?jù)臨床異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組或敏感性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢獲得152篇相關(guān)文獻(xiàn)，篩選后最終納入17個(gè)RCT[6-22]，均為化療研究。共1 139例患者，復(fù)方阿膠漿組572例，單純化療組567例。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果納入研究的基本特征見(jiàn)表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)顯示：9 個(gè) RCT 報(bào)告隨機(jī)方法[6，8，10，15-17，20-22]，6 個(gè)為計(jì)算機(jī)隨機(jī)，3個(gè)為按病歷號(hào)等半隨機(jī)方法；1項(xiàng)研究說(shuō)明分配隱藏[16]；1項(xiàng)研究使用盲法[16]；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，6 項(xiàng)報(bào)告退出或失訪記錄[6，9-11，16，22]；選擇性報(bào)告與其他偏倚來(lái)源均不詳。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 白細(xì)胞數(shù)量 納入 12 個(gè) RCT[6-7，9-10，13-15，17-18，20-22]，其中8個(gè)為連續(xù)性變量，4個(gè)為二分類變量。8個(gè)RCT[6-7，9-10，17，20-22]隨機(jī)效應(yīng)模型 Meta 分析顯示，復(fù)方阿膠漿組白細(xì)胞數(shù)量下降程度明顯低于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.71，95%CI（-1.14，-0.28），P=0.001]。根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，治療3、4周白細(xì)胞下降程度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.01，95%CI（-0.50，0.52），P=0.98；MD=-1.05，95%CI（-7.81，5.70），P=0.76]；包含多個(gè)療程的RCT白細(xì)胞數(shù)量下降程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.16，95%CI（-1.65，-0.67），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literaturescreening flow and results

4個(gè)RCT[13-15，18]固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，復(fù)方阿膠漿組白細(xì)胞下降所致骨髓毒性的例數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.24，95%CI（0.13，0.48），P＜0.000 1]，見(jiàn)圖3。

2.3.2 血紅蛋白濃度 14個(gè)RCT[7-15，17-19，21-22]報(bào)告血紅蛋白濃度，其中10個(gè)為連續(xù)性變量，4個(gè)為二分類變量。10 個(gè) RCT[7-12，17，19，21-22]隨機(jī)效應(yīng)模型 Meta 分析顯示，復(fù)方阿膠漿組血紅蛋白濃度下降程度明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-10.34，95%CI（-15.10，-5.58），P＜0.001]，見(jiàn)圖 4。

4個(gè)RCT[13-15，18]固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，復(fù)方阿膠漿組血紅蛋白下降所致骨髓毒性的例數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=0.28，95%CI（0.14，0.54），P=0.000 2]，見(jiàn)圖5。

其中反應(yīng)骨髓抑制療效的研究作漏斗圖，各研究在漏斗圖兩側(cè)分布基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表性偏倚的可能性不大，見(jiàn)圖6。

2.3.3 血小板數(shù)量 納入 10 個(gè) RCT[7，9-10，13-15，17-18，21-22]，6個(gè)為連續(xù)性變量，4個(gè)為二分類變量。6個(gè)RCT[7，9-10，17，21-22]固定效應(yīng)模型 Meta 分析顯示，復(fù)方阿膠漿組血小板下降程度明顯低于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-20.94，95%CI（-35.63，-6.25），P=0.005]，見(jiàn)圖 7。

4個(gè)RCT[13-15，18]固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組血小板下降所致骨髓毒性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.58，95%CI（0.27，1.21），P=0.15]，見(jiàn)圖8。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of studiesincluded

圖2 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后白細(xì)胞下降量比較的Meta分析Fig.2 Meta analysisof leukopenia after chemotherapy in the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group

2.3.4 紅細(xì)胞數(shù)量 納入 6 個(gè) RCT[7，9，11-12，17，22]，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，復(fù)方阿膠漿組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降明顯低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.46，95%C（I-0.69，-0.23），P＜0.000 1]，見(jiàn)圖9。

根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，治療4周紅細(xì)胞減少差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.59，95%CI（-0.71，-0.47），P＜0.000 01]；治療3周紅細(xì)胞減少差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10），見(jiàn)圖9。

圖3 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后白細(xì)胞下降所致骨髓毒性比較的Meta分析Fig.3 Meta analysis of bone marrow toxicity caused by leukopenia after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and thepurechemotherapy group

圖4 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后血紅蛋白下降量比較的Meta分析Fig.4 Meta analysis of the reduction of hemoglobin after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the purechemotherapy group

圖5 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后血紅蛋白下降所致骨髓毒性比較的Meta分析Fig.5 Meta analysisof bone marrow toxicity caused by decreased hemoglobin after chemotherapy between thecompound Ejiao Jiang group and thepure chemotherapy group

圖6 血紅蛋白濃度下降比較的漏斗圖Fig.6 Funnel plot for comparison of decrease in hemoglobin concentration

2.3.5 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 納入3個(gè)RCT[9，20，22]。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.10，95%CI（-0.66，0.47），P=0.73]，見(jiàn)圖 10。

2.3.6 生活質(zhì)量改善率 納入 7 個(gè) RCT[7，9，13-14，18-19，22]。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，復(fù)方阿膠漿組生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.84，95%CI（2.07，7.11），P＜0.000 1]，見(jiàn)圖10。

2.3.7 不良反應(yīng) 6 個(gè) RCT[7，9，14，17-18，21]報(bào)告不良反應(yīng)情況，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組胃腸道反應(yīng)、胸悶氣喘、呼吸困難、牙痛、咳嗽、聲音嘶啞、咽部不適和鼻出血發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

圖7 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后血小板下降量比較的Meta分析Fig.7 Meta analysis of the comparison between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group in the amount of postchemotherapy thrombocytopenia

圖8 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后血小板下降所致骨髓毒性比較的Meta分析Fig.8 Meta analysisof bone marrow toxicity caused by thrombocytopenia after chemotherapy in thecompound Ejiao Jiang group and the purechemotherapy group

圖9 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后紅細(xì)胞下降量比較的Meta分析Fig.9 Meta analysis of red blood cell decline after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group

3 討論

對(duì)于癌癥放、化療后所致的骨髓抑制，西醫(yī)多采用利血生、鯊肝醇、粒細(xì)胞刺激因子等藥物，價(jià)格昂貴、療效欠佳，且維持時(shí)間短、易反復(fù)[4]。中藥具有作用平穩(wěn)、價(jià)廉、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤的整體治療中發(fā)揮著積極作用。癌癥患者久病虛損，多表現(xiàn)為虛證。中醫(yī)對(duì)虛證提出了“損者益之”的治療原則，復(fù)方阿膠漿即基于此理論組方而成，被廣泛用于防治癌癥放、化療后骨髓抑制。

研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，納入的原始研究質(zhì)量較差、異質(zhì)性較大，主要表現(xiàn)在：1）干預(yù)復(fù)雜，化療方案多樣。每個(gè)研究運(yùn)用不同的化療方案，其中一個(gè)RCT中化療方案多達(dá)8個(gè)。2）原發(fā)癌多樣。研究對(duì)象存在多個(gè)癌癥類型，最多達(dá)21種，原發(fā)癌的不同影響了化療方案的選擇。3）療程差異，化療方案的不同決定了療程的不一致性。4）結(jié)局指標(biāo)差異大，難以合并。連續(xù)性變量作分類變量報(bào)告；指標(biāo)選擇不一致，臨床相關(guān)性較低。5）方法學(xué)質(zhì)量較低。6）報(bào)告不完整。8項(xiàng)研究未說(shuō)明化療方案，且多數(shù)未報(bào)告分配隱藏、盲法及其他偏倚等信息。

本研究的局限性：1）納入研究較少，證據(jù)強(qiáng)度較低；2）研究對(duì)象病情較重、不良反應(yīng)較多，對(duì)癥治療中可能會(huì)用到多種藥物產(chǎn)生影響；3）未考慮原發(fā)癌種類、化療方案的不同。

圖10 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后中性粒細(xì)胞下降量比較的Meta分析Fig.10 Meta analysisof the comparison of neutrophilic granulocyte decline between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group after chemotherapy

圖11 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組化療后生活質(zhì)量改善率比較的Meta分析Fig.11 Meta analysisof the improvement rate of life quality after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group

表2 復(fù)方阿膠漿組與單純化療組防治骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)比較的Meta分析結(jié)果匯總Tab.2 Meta analysis results of prevention and treatment of adversereactionsrelated to bone marrow suppression between the compound Ejiao Jiang group and the chemotherapy group

綜上，當(dāng)前RCT證據(jù)顯示，與單純化療相比，聯(lián)用復(fù)方阿膠漿防治化療后骨髓抑制，在防治白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、紅細(xì)胞減少和改善生活質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢(shì)，且安全性較好；在中性粒細(xì)胞保護(hù)方面證據(jù)不足，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。因納入研究質(zhì)量較低，上述結(jié)論仍需通過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。