辛忠海 溫曉慧 杜晶艷 戴金升 劉錦峰 王寧宇

近年來(lái)，對(duì)言語(yǔ)聲刺激誘發(fā)的腦干活動(dòng)，即言語(yǔ)誘發(fā)聽(tīng)性腦干反應(yīng)(speech-evoked auditory brainstem responses，speech-ABR)的研究獲得重要進(jìn)展，speech-ABR較簡(jiǎn)單刺激誘發(fā)的腦干活動(dòng)更為復(fù)雜，包含更多神經(jīng)活動(dòng)的信息，并能精確表征原始語(yǔ)音信號(hào)的時(shí)間和頻率特征[1～3]。腦干是皮層下結(jié)構(gòu)中對(duì)聲音進(jìn)行初級(jí)編碼的重要結(jié)構(gòu)，這種編碼的紊亂可能會(huì)導(dǎo)致皮層獲得傳入言語(yǔ)信息的障礙，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。研究認(rèn)為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)可導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能損害，其病理機(jī)制是患者睡眠過(guò)程中反復(fù)發(fā)作的低血氧狀態(tài)造成大腦皮層下結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)和額前皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)的損害[4～6]。因此，本研究擬通過(guò)對(duì)不同程度的男性O(shè)SAHS患者進(jìn)行speech-ABR測(cè)試，分析結(jié)果，探討其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 根據(jù)OSAHS患者的低氧血癥程度[7]，將在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院耳鼻咽喉科診療的60例男性O(shè)SAHS患者(18～40歲)分為輕度組19例，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)5～15次/小時(shí)，最低SaO285%～90%；中度組20例,AHI>15～30次/小時(shí)，最低SaO280%～<85%；重度組21例,AHI>30次/小時(shí)，最低SaO2<80%。輕、中、重三組平均年齡分別為32.1±4.5、33.5±4.3、34.8±4.9歲。另選取正常成年男性25例(AHI<5次/小時(shí)，最低SaO2>90%)作為對(duì)照組，平均年齡31.2±4.9歲(表1)。

表1 不同程度OSAHS組及對(duì)照組年齡、病程、BMI、最低SaO2 、AHI比較

注：*與對(duì)照組相比較，P<0.05；BMI:體重指數(shù)

納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)照組：身體健康，無(wú)耳疾，純音測(cè)聽(tīng)及聲導(dǎo)抗結(jié)果正常，既往無(wú)顱腦外傷及神經(jīng)或精神病史；睡眠充足，精神狀態(tài)好；近期無(wú)酗酒及精神藥品服用史；能正確理解試驗(yàn)?zāi)康?，積極配合；高中以上文化程度?；颊呓M：病史、臨床癥狀、體征及PSG監(jiān)測(cè)符合OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其余要求同對(duì)照組。

1.2Speech-ABR測(cè)試方法 受試者取仰臥位，閉目，全身肌肉放松，注意力集中；應(yīng)用美國(guó)Biologic系統(tǒng)公司生產(chǎn)的580-NAVPR2型腦干誘發(fā)電位儀，選用氯化銀盤(pán)狀電極，按照國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)10-20系統(tǒng)放置：配對(duì)電極為額點(diǎn)(Fz)及同側(cè)耳垂，對(duì)側(cè)耳垂接地，電極間阻抗<2 kΩ，測(cè)試采用插入式耳機(jī)，右耳給聲；帶通濾波100～2 000 Hz，記錄時(shí)間窗為85.33 ms。測(cè)試參數(shù)設(shè)置：刺激聲/da/是Bio-logic系統(tǒng)BioMARK測(cè)試方案的標(biāo)準(zhǔn)刺激聲，包括清輔音/d/和元音/a/，時(shí)長(zhǎng)40 ms；起始音/d/時(shí)長(zhǎng)約10 ms，接著到/a/部分，其含有d、e、f 3個(gè)準(zhǔn)周期波，周期長(zhǎng)10 ms，并含有基頻(F0)和5個(gè)共振峰(F1～F5)的信息。采用交替極性刺激，強(qiáng)度為80 dB nHL，刺激速率為10.9次/秒，記錄60 ms的刺激時(shí)間為一周期。記錄過(guò)程中解除波幅大于35 V的數(shù)據(jù)以消減干擾偽跡，每次刺激疊加2 000次，共重復(fù)3次，最后進(jìn)行疊加平均得到總的反應(yīng)波形。整個(gè)測(cè)試過(guò)程符合speech-ABR的指南要求。各主波峰值大小和潛伏期長(zhǎng)短是評(píng)價(jià)瞬時(shí)性反應(yīng)的主要指標(biāo)，分別代表腦干神經(jīng)元對(duì)輸入刺激的反應(yīng)強(qiáng)度和反應(yīng)速度。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究結(jié)果采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間比較用單因素方差分析(ANOVA)，組間兩兩比較用LSD檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組speech-ABR各主波潛伏期比較 由表2可見(jiàn)，OSAHS患者組波V、A潛伏期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P=0.040，0.024)，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，輕、中、重度三組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組speech-ABR主波波間期比較 從表3可見(jiàn)，兩組主波波間期(V-A、C-A、D-C、E-D、F-E、O-F、O-V波間期)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 OSAHS組與對(duì)照組speech-ABR各主波潛伏期比較

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05

表3 OSAHS組與對(duì)照組speech-ABR主波波間期比較

2.3兩組speech-ABR各主波振幅比較 各組speech-ABR主波振幅均符合正態(tài)分布，經(jīng)單因素方差分析，四組間波V、 A振幅差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.001)。進(jìn)一步行兩兩比較的LSD檢驗(yàn)示：①波V振幅：輕、中、重度OSAHS組與對(duì)照組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.001)，重度組與輕、中度組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.045，0.026)；輕度組與中度組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.84)；②波A振幅：輕、中、重度OSAHS組與對(duì)照組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.007,0.001,0.001)，重度組與輕、中度組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001，0.009)；輕度組與中度組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.459)(表4)。

2.4兩組V/A斜率比較 各組speech-ABR之V/A斜率均符合正態(tài)分布，經(jīng)單因素方差分析，各組V/A均數(shù)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，進(jìn)一步兩兩比較的LSD檢驗(yàn)示：輕、中、重度OSAHS組與對(duì)照組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006,<0.001,P<0.001)，重度組與輕度組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.013)；輕、重度組與中度組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.32,0.12)。

表4 OSAHS組與對(duì)照組speech-ABR各主波振幅(μV)及V/A斜率比較

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05；△與重度組比較，P<0.05

3 討論

男女性在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)上存在廣泛的差異，一般認(rèn)為，造成這種差異的主要原因在于生殖激素的不同。Krizman等[8]對(duì)青年男性和青年女性speech-ABR檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，顯示男女青年speech-ABR的不同反應(yīng)波之間的差別并不一致。付欣[9]、劉錦峰[10]提出，在不同性別和年齡段，雄激素和雌激素的水平會(huì)影響speech-ABR潛伏期和反應(yīng)幅值，即腦干言語(yǔ)處理能力。故本研究為了減少性別因素對(duì)結(jié)果的影響，納入對(duì)象均為青年男性。

speech-ABR波V和波A反映刺激開(kāi)始的高度神經(jīng)響應(yīng)同步[11]。本研究通過(guò)比較OSAHS患者和健康對(duì)照組的speech-ABR各波潛伏期發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者只有波V和波A出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長(zhǎng)，提示OSAHS患者在皮層下較低的腦干水平(外側(cè)丘系及下丘核團(tuán)神經(jīng)元)對(duì)言語(yǔ)聲的聽(tīng)性反應(yīng)存在異常，這樣，在speech-ABR測(cè)試中所應(yīng)用的言語(yǔ)聲/da/的聲學(xué)特性對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的言語(yǔ)表達(dá)是一種挑戰(zhàn)。speech-ABR各波振幅反映腦干神經(jīng)元對(duì)起始刺激的反應(yīng)數(shù)量和反應(yīng)強(qiáng)度，文中結(jié)果顯示OSAHS患者波V和波A的振幅比對(duì)照組顯著降低，這種差異不僅存在于患者與對(duì)照組之間，輕、中、重度OSAHS組之間也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示振幅的變化比潛伏期對(duì)缺氧更敏感。

V/A 斜率反映波V和波A波間振幅和波間期的比值，比值越小，表示波間振幅差值越小，波間期值越大。V/A 斜率值比單純的測(cè)量振幅和潛伏期更全面、更客觀。此外，從文中結(jié)果看，各組間頻率跟隨反應(yīng)(波D、E、F)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可以從兩個(gè)方面來(lái)解釋?zhuān)旱谝?，源成?代表刺激的穩(wěn)態(tài)方面的成分)對(duì)速度和噪音有抵抗力，在腦干聽(tīng)覺(jué)通路中不容易被打亂[11]；第二，相對(duì)于起始反應(yīng)的過(guò)濾成分(刺激的瞬間成分)，它對(duì)聲刺激的反應(yīng)有不同的神經(jīng)機(jī)制?；颊吆蛯?duì)照組間波O(結(jié)束反應(yīng))無(wú)明顯差異，提示從刺激開(kāi)始到結(jié)束反應(yīng)的時(shí)程被縮短，這種反應(yīng)時(shí)程的壓縮可能是言語(yǔ)信息編碼的缺失和紊亂導(dǎo)致的。波C可能代表元音刺激的起始反應(yīng)，即舌頭離開(kāi)口腔上腭的瞬間，但波C經(jīng)常是不可靠的或者不易辨認(rèn)，只在53%的年輕人和28%的老年人中可辨認(rèn)波形[12]。因此，本文沒(méi)有對(duì)此進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。

有學(xué)者認(rèn)為，耳蝸神經(jīng)核和下丘水平存在不同類(lèi)型的腦干細(xì)胞，其點(diǎn)火式的同時(shí)爆發(fā)可能與speech-ABR的起始波形成有關(guān)[1]。本研究結(jié)果提示在刺激起始時(shí)，耳蝸神經(jīng)核和下丘水平參與反應(yīng)的腦干神經(jīng)元的數(shù)量和強(qiáng)度可能較少，這將導(dǎo)致對(duì)言語(yǔ)聲的編碼發(fā)生缺失或滯后。speech-ABR與ABR同為腦干誘發(fā)電位，既往對(duì)OSAHS患者ABR的研究顯示，該類(lèi)患者ABR異常有一個(gè)逐漸發(fā)展的過(guò)程，患者缺氧程度是關(guān)鍵因素。研究表明，OSAHS患者清醒狀態(tài)下腦干局部血流比正常人低，睡眠狀態(tài)下更低，加之呼吸紊亂導(dǎo)致血氧飽和度降低，腦干局部的氧及能量供應(yīng)減少，導(dǎo)致上橄欖核到下丘的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)興奮傳遞的延遲。重度OSAHS患者呼吸紊亂越重，其低氧血癥越重，其腦干受到的影響越大，呼吸調(diào)節(jié)中樞及腦干聽(tīng)覺(jué)通路受到的影響越大；OSAHS患者因呼吸紊亂所致的低氧血癥導(dǎo)致傳導(dǎo)通路神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙是ABR異常的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[13]。同理，speech-ABR測(cè)試異常結(jié)果提示這種編碼的異常使皮層對(duì)刺激的反應(yīng)產(chǎn)生了有害的影響，直接結(jié)果可能是導(dǎo)致了某些認(rèn)知功能的損害。

在研究中，對(duì)刺激聲反應(yīng)的個(gè)體差異可能會(huì)導(dǎo)致speech-ABR各個(gè)變量缺乏有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。有研究者發(fā)現(xiàn)[14]，在記錄speech-ABR時(shí)，即使對(duì)正常聽(tīng)力受試者應(yīng)用插入式耳機(jī)，也可能會(huì)有刺激偽跡的干擾；因?yàn)榇碳づc反應(yīng)之間瞬時(shí)變化和頻譜分布的相似性，鑒別這些刺激偽跡時(shí)很困難；應(yīng)用交替極性刺激可從耳蝸提取神經(jīng)反應(yīng)并且消除刺激偽跡，對(duì)換能器進(jìn)行屏蔽可能也可去除刺激偽跡?？焖俑道锶~轉(zhuǎn)換(FFT)是進(jìn)行頻譜轉(zhuǎn)換分析最常用的算法，但本研究由于缺乏資源和MATLAB平臺(tái)，未能對(duì)speech-ABR波形的頻率跟隨反應(yīng)(FFR)部分進(jìn)行頻譜轉(zhuǎn)換來(lái)獲得F0(基頻)和F1(第一共振峰)信息。

刺激合成音/da/ 不能代表其它的言語(yǔ)聲刺激或者自然界產(chǎn)生的刺激音。有研究發(fā)現(xiàn)，用自然產(chǎn)生的/da/音對(duì)學(xué)習(xí)障礙兒童和正常兒童進(jìn)行speech-ABR測(cè)試，結(jié)果兩組各主波的振幅和潛伏期并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。這些結(jié)果可能被其它的變量所影響，如：種群差異，但是這與合成的/da/ 刺激音在相似研究中得出的結(jié)論不同[16]。國(guó)外一篇關(guān)于兒童癲癇患者的speech-ABR的研究顯示，癲癇患兒波V和波A的潛伏期均輕度延長(zhǎng)[17]。但speech-ABR測(cè)試結(jié)果應(yīng)與其他測(cè)試結(jié)果一起考慮，對(duì)于鑒別一些可疑的紊亂，它能提供一種客觀的檢測(cè)方法[18]。

OSAHS患者存在輕度認(rèn)知障礙目前已得到廣泛共識(shí)，speech-ABR作為一種成熟的電生理測(cè)試方法，其穩(wěn)定性和引出率高的特點(diǎn)使其越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床研究。本研究顯示隨著缺氧程度的加重，OSAHS患者speech-ABR波潛伏期及振幅異常更明顯，即腦干言語(yǔ)編碼功能的紊亂隨之加重，但這種皮層下言語(yǔ)編碼紊亂與皮層認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。