魏洋億

(宜賓市第一人民醫(yī)院藥劑科，宜賓 644000)

1 前言

世界上大約有5%～10%成年人口患慢性阻塞性肺部疾?。–OPD）[1]，COPD位于全球死亡原因第4位，在發(fā)展中國家，每年導致300萬人死亡[2]。慢性阻塞性肺疾病的特征是急性加重呼吸癥狀，慢性阻塞性肺部疾病急性發(fā)作期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD)是一種急性起病的過程，包括咳嗽頻率和嚴重程度加重，痰的體積或性質發(fā)生改變[3]，慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作能顯著影響疾病的發(fā)展進程，患者COPD急性加重主要原因是肺功能的迅速降低和生活質量的降低，COPD急性加重是COPD患者發(fā)病和死亡的主要原因[4]。需要機械支持的患者出院后1年死亡率達40%，住院3年后全因死亡高達49%[5]。

此外，AECOPD治療的花費占整個COPD治療的50%～75%[6]。因此，預防AECOPD對于改善COPD患者的健康狀況，延緩疾病進程，降低COPD患者死亡率，以及降低社會醫(yī)療成本都有重要意義。

目前有兩種策略用于預防AECOPD，一種是非藥物干預包括戒煙，流行病感冒接種，肺康復和肺減容手術[7-11]。另外一種就是藥物干預，例如COPD患者使用長效支氣管擴張劑，或者與吸入糖皮質激素聯合使用，磷酸二酯酶-4抑制劑以及抗膽堿能藥物[12]。然而，這些策略只能減少25%-30%AECOPD發(fā)生頻次，大部分的COPD患者仍然每年遭受一至兩次急性發(fā)作期[8]。

考慮到超過50%的急性發(fā)作是由于氣道細菌感染，以及急性發(fā)作幾乎總是伴隨著氣道炎癥的增加[9]，大環(huán)內酯類抗生素是同時具有抗菌、抗炎以及免疫調節(jié)作用，這可能是一種有效的方法來防止AECOPD的發(fā)生。為了證實這一假設，許多研究者已經完成了幾個隨機對照試驗(RCT)，產生了相反的結果，如Banerjee等研究，他們招募了67名患者進行了隨機對照試驗，Jadad（牛津評分系統(tǒng)）評分為3分，結果顯示大環(huán)內酯類藥物并不能預防患者AECOPD的發(fā)生，但Albert等招募1117名患者，進行了隨機對照試驗，結果顯示大環(huán)內酯類藥物能預防患者AECOPD的發(fā)生。先前的Meta分析對這些研究進行了一般性的評估，如Wentao等與Guo等做的Meta分析得出預防性使用抗生素可以降低COPD患者病情惡化的頻率[10,11]。但是大環(huán)內酯類藥物治療慢性阻塞性肺病的療效尚未確定，本研究采用發(fā)表的隨機對照試驗進行Meta分析，探討大環(huán)內酯類藥物預防慢性阻塞性肺病的急性發(fā)作期有效性和安全性。

2 材料與方法

2.1 檢索策略

系統(tǒng)地檢索了PubMed, Embase, the Cochrane Library, CNKI, EBM數據庫，截止日期為2018年1月1日。根據以下檢索詞：(COPD 或 Chronic obstructive pulmonary disease)和 (Azithromycin 或 Erythromycin 或 Clarithromycin 或 Dirithromycin 或 Roxithromycin 或 Telithromycin 或 Macrolide)。

2.2 納入標準

納入的研究必須為隨機對照試驗(RCTs)，包含的研究人群為成年人(年齡大于18周歲)，并且被醫(yī)生診斷為慢性阻塞性肺部疾病(COPD)(診斷依據：在吸入支氣管擴張劑后，肺功能測試FEV1/FVC＜70%，FEV1＜80%預測值，FEV1增加值＜12%或＜200mL)[12]，預防性使用大環(huán)內酯類藥物必須每周至少一次的口服，為期至少3個月。排除文獻包括支氣管擴張、哮喘、囊性纖維化以及其它遺傳疾病。兩個研究者獨自檢索文獻和文獻選擇排除。如果有產生分歧應該由第三位研究者協(xié)調，在所有作者之間達成最后的共識。本文中兩個研究者沒有產生分歧。

3 數據提取和質量評價

以下可變因素是由兩位獨立評審通過所涉及的文獻中收集的：作者，出版年，文獻類型，患者數量(登記的，有意向治療和臨床評價)，研究人群的主要特征如年齡，COPD嚴重程度(COPD等級)，藥物種類，劑量和大環(huán)內酯類藥物的療程，聯合用藥治療COPD，結局指標的信息，Jadad評分。隨訪期間試驗組與對照組患者至少發(fā)生一次急性加重的頻率為第一結局指標，我們接受了每項研究中所報告的急性發(fā)作的定義，因為不可能獲得所有患者的數據。第二結局指標是住院率，使用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分等可接受的生活質量指標，不良反應事件發(fā)生率，死亡率等。本Meta分析采取Jadad評分對納入文獻進行質量評價。

4 統(tǒng)計學分析

使用到了由Cochrane官方網站的RevMan 5.3軟件進行數據的處理和統(tǒng)計分析。匯集了來自有意向治療數據的治療結果以及計算了相對危險比和95%CI，所有的臨床結局指標均用隨機效應模型。文獻之間的異質性用I2值評斷(I2＞50%說明存在異質性)。通過刪除具有最高權重的研究來進行敏感性分析或者低的Jadad評分(＜3分)。通過按照大環(huán)內酯藥物的類型以及療程分類探討了異質性的原因。使用漏斗圖來評價文獻發(fā)表偏移，P＜0.05被認為是有統(tǒng)計學意義的。

5 結果

5.1 研究特征

建立檢索策略，通過PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、EBM數據庫初次檢索2389篇文獻(圖1)，簡要地回顧了標題和摘要，以排除無關的研究。對102篇研究文獻全文進行了篩選，剔除了92篇文獻，剔除原因為：47篇為回顧性或Meta分析，18篇沒有長時間治療療程，3篇不是RCT，6篇未提供COPD急性發(fā)作相關數據，18篇是重復文獻。有10篇文獻最終符合納入標準。這10篇文獻研究特征在(表1)中顯示。10篇RCTs文獻包含1702位患者，年齡一般從65歲到75歲不等[23-32]。大多數患者有中度至重度COPD，在進入研究之前經歷過進行加重期。848例患者隨機分為大環(huán)內酯類藥物治療組(研究克拉霉素1個，紅霉素4個，阿奇霉素5例)，對照組854例。3篇文獻研究治療療程為3個月，2篇文獻研究治療療程為6個月，5篇文獻研究治療療程為12個月。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻基本信息

5.2 主要指標

本文所納入的文獻中，共有9篇文獻[13-22]涉及使用大環(huán)內酯類藥物后至少發(fā)生一次急性發(fā)作患者的數據，我們將這9篇文獻的數據匯入RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計，結果詳見圖2，結果顯示，長期大環(huán)內酯類藥物能有效預防COPD患者急性發(fā)作的發(fā)生(RR=0.67, 95%CI:0.55～0.83, P＜0.05)。

對研究結果進行異質性分析，(Chi2(df=8)=21.80 (P＜0.05,Ⅰ2＝63%)，表明所納入的研究文獻之間具有一定的異質性。為了對研究文獻的異質性進行分析，進一步對研究文獻進行亞組分析。由于所納入研究文獻中大環(huán)內酯類藥物的種類和療程存在明顯差異。在亞組分析時，按照大環(huán)內酯類藥物的種類和療程進行亞組分析，結果見(表2)。上述研究顯示，克拉霉素治療組和阿奇霉素治療組在療程3個月與對照組比較在減少至少發(fā)生一次AECOPD頻率中都沒有顯著性差異(P=0.18, P=0.11)，阿奇霉素和紅霉素治療6～12個月相對于對照組可顯著減少至少發(fā)生一次AECOPD的頻率(P=0.004,P＜0.05)。各亞組中，阿奇霉素療程6或12個月亞組Chi2(df=2)=3.55(P=0.17,Ⅰ2＝44%)；紅霉素療程6或12個月亞組Chi2(df=3)=10.55(P＜0.05,Ⅰ2＝72%)，阿奇霉素療程6或12個月亞組異質性在可接受范圍內，但紅霉素療程6或12個月亞組的異質性仍然較高，我們考慮異質性與這幾篇文獻中紅霉素用藥劑量有關。

研究 試驗組 對照組 相對危險率發(fā)生事件 總人數權重 (95%置信區(qū)間)Albert 2011 317 558 380 559 24.1% 0.84[0.76,0.92]Banerjee 20055 31 2 36 1.6% 2.90[0.61,13.93]Berkhof 201310 42 17 42 7.1% 0.59[0.31.1.13]Blasi 2010 4 11 10 11 5.2% 0.40[0.18,0.89]He 2010 9 18 14 18 9.6% 0.64[0.38.1.09]Seemingal 2008 28 53 42 56 16.6% 0.70[0.52,0.95]Suzuki 2001 6 55 30 54 5.4% 0.20[0.09,0.43]Tan 2016 9 18 14 18 9.6% 0.64[0.38,1.09]Uzun 2014 34 47 42 45 20.7% 0.78[0.64,0.94]匯總(95%置信區(qū)間) 833 839 100% 0.67[0.55,0.83]總發(fā)生事件 422 551總人數發(fā)生事件異質性.Tau2=0.04;Chi2=21.80,df=8(P=0.005);I2=63%,T檢驗(P=0.0002)

圖2 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者急性發(fā)作的影響

表2 基于慢性阻塞性肺疾病急性加重頻率與不良反應發(fā)生事件的亞組分析

對研究結果進行敏感性分析，剔除質量較低的文獻：SuZuki(Jadad評分為2)，Blasi(Jadad評分為2)，對剩余納入文獻數據再次進行Meta分析，如圖3顯示，我們得到(RR=0.79, 95%CI:0.72～0.87, P＜0.05,Ⅰ2＝7%)，對比剔除前后Meta分析結果，可以看出剔除Jadad評分較低的文獻對Meta分析的結果沒有明顯影響。可以認為本文章的Meta分析所得到的結論相對較為穩(wěn)定。

對納入文獻發(fā)表偏倚評價，由漏斗圖(圖4)可以看出，漏斗圖相對較為對稱，可以認為文獻發(fā)表偏倚較低。說明本篇Meta分析所得到的長期大環(huán)內酯類藥物降低COPD患者急性發(fā)作的風險的結論相對較為可靠。

5.3 次要指標

在本篇Meta分析納入的文獻中，共有4篇文獻[15,16,18,19]涉及長期使用大環(huán)內酯類藥物對COPD患者因急性發(fā)作而住院的評價。我們將這4篇文獻的數據匯入RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計，結果詳見圖5，結果顯示，使用大環(huán)內酯類藥物能顯著降低COPD患者因急性發(fā)作住院率(RR=0.76, 95%CI:0.64～0.90, P＜0.01)。對納入文獻進行異質性分析，所納入文獻的異質性很低Chi2(df=3)=2.61(P=0.46,Ⅰ2＝0%)。

研究的結論進行敏感性分析，剔除Jadad質量較低的文獻Blasi(Jadad評分為2)，對剩余納入文獻數據再次進行Meta分析，如圖6顯示，得到(RR=0.77, 95%CI:0.65～0.91, P＜0.05,Ⅰ2＝0%)。對比剔除前后Meta分析結果，可以看出剔除Jadad評分較低的文獻對Meta分析的結果沒有明顯影響?？梢哉J為本文章的Meta分析所得到的結論相對較為穩(wěn)定。

本篇Meta分析中納入3篇文獻[17,18,19]涉及長期使用大環(huán)內酯類藥對COPD患者SGRQ總評分的評價。將數據匯總于RevMan5.3軟件中，得出結果見(圖7)，顯示大環(huán)內酯類藥物SGRQ降低幅度雖然大于對照組(SMD=-4.42,95%CI:-8.79 to -0.04，P=0.05)，但P=0.05，所以長期使用大環(huán)內酯類藥并不能顯著提高COPD患者的生活質量，降低COPD患者SGRQ評分。

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圖3 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者急性發(fā)作的影響的敏感性分析

圖4 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者急性發(fā)作的影響的文獻發(fā)表偏倚評價

由于納入的文獻較少，我們沒有做異質性分析，敏感性分析。對于文獻發(fā)表偏倚，由于納入文獻較少，我們沒有繪制漏斗圖。

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圖5 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者住院率的影響

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圖6 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者住院率的影響敏感性分析

在本篇Meta分析納入的文獻中，總共納入10篇研究文獻[13-22]涉及長期使用大環(huán)內酯類藥物對COPD患者發(fā)生不良反應事件的影響。我們將這10篇文獻臨床研究數據進行合并，綜合納入文獻研究，消化道反應是治療組最常見的不良反應，Albert et al.報道了耳毒性[18]，有3篇文獻報道了治療組4個心血管事件與安慰組2個心血管事件[17,19,21]。將數據匯總于軟件，見(圖8)，得出(RR=1.21, 95%CI:0.98-1.51, P=0.08)。雖然對比治療組與對照組不良事件發(fā)生率以及RR值均提示大環(huán)內酯類藥物增加了藥物不良反應事件的發(fā)生，但是由P值與森林圖顯示納入文獻的各95%可信區(qū)間所對應的橫線均落在無效線上，表明長期使用大環(huán)內酯類藥物雖然能增加藥物不良反應發(fā)生事件，但它們關聯度較低。也就是說長期使用大環(huán)內酯類藥物預防COPD患者急性發(fā)作相對較為安全。

對納入文獻研究進行異質性分析，納入文獻不具有明顯的異質性Chi2(df=9)=9.69(P=0.38,Ⅰ2＝7%)。

對納入文獻進行敏感性分析，剔除質量較低的文獻：SuZuki(Jadad評分為2)，Blasi(Jadad評分為2)，對剩余納入文獻數據再次進行Meta分析，如圖9顯示，得到(RR=1.20, 95%CI:0.98-1.47, P=0.07,Ⅰ2＝5%)。對比剔除前后Meta分析結果，可以看出剔除Jadad評分較低的文獻對Meta分析的結果沒有明顯影響?？梢哉J為本文章的Meta分析所得到的結論相對較為穩(wěn)定。

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圖7 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者SGRQ評分的影響

對納入文獻進行發(fā)表偏倚評價，用RevMan5.3軟件繪制了漏斗圖，(圖10)顯示，漏斗圖較不對稱，提示發(fā)表偏倚較高。因為這個合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義，所以不宜采用失安全系數方法驗證其發(fā)表偏倚。

在本篇Meta分析納入的文獻中，共涉及4篇研究文獻[15,16,18,21]對長期使用大環(huán)內酯類藥物對于死亡率的影響。將數據匯總到統(tǒng)計軟件，(圖11)顯示，得出(RR=0.66, 95%CI:0.38-1.12, P=0.12,Ⅰ2＝0%)。由P值與森林圖顯示總的95%可信區(qū)間所對應的橫線落在無效線上，表明長期使用大環(huán)內酯類藥物與對照組之間關聯度較低，也就是說大環(huán)內酯類藥物并不能顯著降低COPD患者死亡率。

由于納入的文獻較少，沒有做敏感性分析以及發(fā)表偏倚。因為這個合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義，所以不宜采用失安全系數方法驗證其發(fā)表偏倚。

研究 試驗組 對照組 相對危險率發(fā)生事件 總人數發(fā)生事件 總人數權重 (95%置信區(qū)間)Albert 2011 142 558 110 559 53.1% 1.29[1.04,1.61]Banerjee 20055 31 2 36 1.9% 2.90[0.61,13.93]Berkhof 201317 42 20 42 16.9% 0.85[0.52,1.38]Blasi 2010 4 11 0 11 0.6% 9.00[0.54,149.5]He 2010 2 18 3 18 1.6% 0.67[0.13,3.53]Seemingal 2008 14 53 12 56 9.4% 1.23[0.63,2.42]Simpson 20145 15 1 15 1.1% 5.00[0.66,37.85]Suzuki 2001 1 55 0 54 0.5% 2.95[0.12,70.77]Tan 2016 1 18 3 18 1.0% 0.33[0.04,2.91]Uzun 2014 19 47 15 45 14.0% 1.21[0.71,2.08]匯總(95%置信區(qū)間) 848 854 100% 1.21[0.98,1.51]總發(fā)生事件 210 166異質性.Tau2=0.01;Chi2=9.69,df=9(P=0.38);I2=7%,T檢驗(P=0.08)

圖8 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者ADR事件發(fā)生率的影響

研究 試驗組 對照組 相對危險率發(fā)生事件 總人數發(fā)生事件 總人數權重 (95%置信區(qū)間)Albert 2011 142 558 110 559 57.9% 1.29[1.04,1.61]Banerjee 20055 31 2 36 1.6% 2.90[0.61,13.93]Berkhof 2013 17 42 20 42 15.8% 0.85[0.52,1.38]He 2010 2 18 3 18 1.4% 0.67[0.13,3.53]Seemingal 2008 14 53 12 56 8.5% 1.23[0.63,2.42]Simpson 20145 15 1 15 1.0% 5.00[0.66,37.85]Tan 2016 1 18 3 18 0.9% 0.33[0.04,2.91]Uzun 2014 19 47 15 45 12.9% 1.21[0.71,2.08]匯總(95%置信區(qū)間) 782 789 100% 1.20[0.98,1.47]總發(fā)生事件 205 166異質性.Tau2=0.01;Chi2=7.37,df=7(P=0.39);I2=5%,T檢驗(P=0.07)

圖9 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者ADR事件發(fā)生率的影響敏感性分析

6 討論

圖10 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者ADR事件發(fā)生率的影響文獻發(fā)表偏倚評價

COPD發(fā)病機制是炎性細胞和炎性介質浸潤并破壞肺的正常結構和功能，慢性炎癥導致小氣道的結構改變和變窄。炎性過程也會導致肺實質的破壞，以及肺泡附件在小氣道上的損害，降低肺彈性；反過來，這些改變會降低氣道在呼氣期間保持打開的能力。從而導致患者不可逆氣流受限的產生[23]。

急性加重期：COPD患者的呼吸道癥狀超過日常變異范圍的持續(xù)惡化，COPD患者短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，膿性或黏液膿性痰，可伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的臨床癥狀，所以需要改變藥物治療方案[24]。

AECOPD是COPD病程中的重要事件，因為它對患者生活質量有著負面影響，如對癥狀和肺功能有影響，以及加速肺功能下降率；而且還與死亡率顯著相關，尤其是那些需要住院治療的患者；還有較高的社會經濟成本。

研究 試驗組 對照組 相對危險率發(fā)生事件 總人數發(fā)生事件 總人數權重 (95%置信區(qū)間)Albert 2011 16 558 22 559 72.4% 0.73[0.39,1.37]Blasi 2010 3 11 5 11 21.5% 0.60[0.19,1.92]Seemingal 2008 0 53 1 56 2.9% 0.35[0.01,8.45]Uzun 2014 0 47 2 45 3.2% 0.19[0.01,3.89]總的(95%置信區(qū)間) 669 671 100% 0.66[0.38,1.12]總發(fā)生事件 422 551異質性.Tau2=0.00;Chi2=0.92,df=3(P=0.82);I2=0%,T檢驗(P=0.12)

圖11 大環(huán)內酯類藥物治療組對COPD患者急性發(fā)作死亡率的影響

治療COPD急性加重期的目標是盡量減少當前急性發(fā)作的影響，防止隨后惡化的發(fā)展[25]，根據急性發(fā)作的嚴重程度和/或潛在疾病的嚴重程度，急性加重可在門診或住院時進行。超過80%的急性加重可在門診治療。

大環(huán)內酯類藥物是一類以大環(huán)內酯環(huán)存在為特征的抗生素，它們有著很好的生物利用度，廣泛的組織滲透和廣譜抗菌活性，使它們對感染性呼吸道疾病有著很好的療效[26]。藥代動力學研究顯示，大 環(huán)內酯類藥物在氣道粘膜以及肺組織等的濃度可為血漿藥物濃度的20～30倍[27]。在最近的幾年，研究發(fā)現大環(huán)內酯類藥物具有多種免疫調節(jié)和生理特性，如抗炎和抗病毒作用，減少粘液分泌，并抑制細菌的毒力和生物膜的形成[28]?？紤]到AECOPD的發(fā)生也與氣道炎癥和感染的加重有關，預防性大環(huán)內酯類藥物治療可能有利于COPD患者[29,30]。治療COPD的機制如圖12顯示。

在這篇Meta分析中，我們發(fā)現大環(huán)內酯類藥物治療相對于對照組能顯著減少COPD患者急性發(fā)作的風險。在亞組分析中，只有阿奇霉素或紅霉素治療組6～12個月對COPD急性發(fā)作有統(tǒng)計學意義。此外，與對照組相比較，治療組有增加不良反應事件的趨勢，但治療組與對照組沒有顯著性差異。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)，健康相關生活質量(HRQL)的測量越來越多地用作描述性工具或作為結局指標。圣喬治呼吸問卷(SGRQ)是一種可靠、有效和反應靈敏的手段，旨在測量COPD患者的HRQL，它是應用最廣泛的一種。每個項目都有一個經驗推導的權重，這意味著一個關鍵的計算得分是必要的。SGRQ的分值范圍在0～100，分數越低表明呼吸狀況越好[31]。

圖12 大環(huán)內酯類藥物治療COPD的機制[30]

迄今為止，大環(huán)內酯類藥物預防COPD急性加重期的最佳治療方案尚未建立。這篇Meta分析中的研究采用不同的持續(xù)時間和劑量。對于阿奇霉素，使用1500～1750 mg/周治療6～12個月的3項研究觀察到治療組的急性加重頻率顯著降低[16,18,21]，而其他2項研究使用750或1750 mg/周3個月未發(fā)現減少加重發(fā)作[19,20]。這表明，相對較短的治療可能不會帶來顯著的好處，此外，間歇性預防是否與預防急性加重的每日給藥一樣有效的問題尚不清楚，在控制囊性纖維化時，間歇療法是首選的治療方案，如果間歇給藥無效的話，可以過渡到每日給藥[32]。我們的Meta分析表明，阿奇霉素與紅霉素治療6～12個月的間歇性和每日給藥方案都能顯著降低慢性阻塞性肺疾病的加重頻率。此外，開始預防性治療的最適當的時間值得進一步調查，有研究表明，在冬季COPD患者每21d服用3d的阿奇霉素會經歷較少的急性加重期[33]?？紤]到慢性阻塞性肺疾病急性加重期更多發(fā)生在低溫時期，如寒冷的冬季和春季[34]，預防性治療的時間可能要覆蓋這些時期。

雖然一系列的研究證實了大環(huán)內酯類化合物的免疫調節(jié)，但其具體作用機制尚不完全清楚[35]。體外研究表明這些作用只在14和15元環(huán)大環(huán)內酯環(huán)的大環(huán)內酯類抗生素如紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素和阿奇霉素中觀察到[28]?？死顾貙τ蒀OPD患者的痰液細胞產生的炎癥因子的抑制作用比阿奇霉素強[36]，但在這篇Meta分析中，一篇研究文獻用克拉霉素治療3個月后沒有有效地預防急性發(fā)作，這個結果可能受到短期研究時間或較少的研究對象的影響。這個需要以后對14元或15元環(huán)大環(huán)內酯類預防急性發(fā)作的療效的更進一步的研究。

另外一個關鍵的問題一直沒有解決，它就是怎么確定哪些目標人群受益于長療程的大環(huán)內酯類藥物。由于不同的納入標準以及在這些RCTs文獻中有限的報道數據，我們不能確定哪些目標COPD患者能最大受益于預防性使用大環(huán)內酯類藥物。在一項關于阿奇霉素的大研究中，報道出阿奇霉素對老年人和輕度COPD等級的患者有著更好的療效，在調整潛在相關混雜因素后，目前對吸煙者的治療效果幾乎沒有證據[37]。Spanish的COPD指南建議長療程大環(huán)內酯類藥應該用于對于藥物干預與非藥物干預下仍然有較高頻次急性發(fā)作的嚴重COPD患者[38]。為了確定最合適的目標人群并防止在社區(qū)中過度使用長期抗生素，仍需要進一步研究。

已經表明長期大環(huán)內酯類藥物有一些不良反應事件，特別是胃腸道反應[39]。我們的Meta分析顯示治療組有更多不良反應事件的趨勢，Albert與其它4篇研究使用阿奇霉素相比，不管在治療組還是在對照組中有著更高耳毒性的發(fā)生事件[18]。盡管在之前的幾項研究中顯示使用大環(huán)內酯類藥預防AECOPD可能會增加心血管系統(tǒng)疾病不良反應事件[40-42]，但是在我們納入的研究中心血管事件的發(fā)生較少，這可能是大多數研究中心招募沒有心血管疾病的患者。對大環(huán)內酯類藥物長期使用的另一個主要關注是抗生素耐藥性的出現，雖然只有少數患者在大環(huán)內酯類藥物治療過程中產生耐藥性，但是應該密切監(jiān)測呼吸道病原體對大環(huán)內酯類藥物的敏感性。

這篇Meta分析中存在一些局限性，主要的局限性是納入的文獻有著不同的納入標準，使用著不同的聯合用藥，以及使用各種療程和劑量的大環(huán)內酯類藥。因此，這些研究之間存在著一定程度的臨床異質性。另外一個局限性無法進一步分析特定不良事件的發(fā)生。此外，某些亞組分析的樣本規(guī)模較小，這降低了統(tǒng)計分析的能力?？傊?，這篇Meta分析證實了長期使用紅霉素或阿奇霉素治療可預防COPD患者急性發(fā)作，但是長期使用大環(huán)內酯類藥物可能增加不良反應事件的發(fā)生以及大環(huán)內酯類藥物的耐藥性。我們建議在使用大環(huán)內酯類藥預防AECOPD時，應該權衡患者的臨床受益與潛在的風險。

7 結論

通過對納入的10篇RCTs試驗的研究結果進行提取與分析，我們可以初步得出以下結論：大環(huán)內酯類藥物中阿奇霉素與紅霉素使用6～12個月能有效預防慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作，降低因急性加重住院的住院率，不能顯著提高患者日常生活質量(SGRQ評分)，大環(huán)內酯類藥物不會顯著增加患者不良反應事件的發(fā)生。大環(huán)內酯類藥物并不會顯著降低患者死亡率。然而納入文獻數量較少，質量較低，因此我們使用這些結論必須要謹慎，今后需要更多設計科學嚴謹的前瞻性隨機對照雙盲的高質量試驗來支持。