曾艷平，柳胤，解燕春，梁靜靜，盧祖能

嗜酸性粒細(xì)胞可累及全身多器官和組織，主要累及皮膚筋膜者稱為嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎(eosinophilic fasciitis,EF)，累及肌肉組織稱為嗜酸性粒細(xì)胞肌炎，累及多器官組織稱為嗜酸性粒細(xì)胞綜合征。嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎又稱 Shulman 綜合征，是一種罕見的硬皮病樣疾病，最初于1975年被描述為嗜酸性粒細(xì)胞增多和筋膜炎的硬皮病樣改變；其特征是對(duì)稱性的肢體腫脹和疼痛，進(jìn)行性僵硬，筋膜增厚，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，高丙種球蛋白血癥和紅細(xì)胞沉降率(ESR)升高[1-2]，肌肉組織可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。 此類疾病臨床比較少見，涉及臨床多科室，經(jīng)常被誤診和漏診?，F(xiàn)對(duì)我院神經(jīng)內(nèi)科確診的5例EF患者進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，總結(jié)其臨床和病理等特點(diǎn)，以便增強(qiáng)認(rèn)識(shí)和早期有效地治療，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2017年4月—2018年9月武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎患者5例。男4例，女1例，年齡14～27(21.6 ± 5.03)歲；發(fā)病時(shí)間1個(gè)月～2年，中位數(shù)6個(gè)月；急性起病4例，亞急性起病、逐漸進(jìn)展1例；發(fā)病前有精神壓力創(chuàng)傷1例，劇烈活動(dòng)、勞累病史2例，無特殊病史2例；患者均無家族遺傳史。

1.2 臨床表現(xiàn) 患者主要表現(xiàn)為進(jìn)展性和對(duì)稱性的四肢腫脹、僵硬、疼痛，活動(dòng)受限，5例患者中均有肢體腫脹僵硬； 累及部位：手3例，足1例，頸部1例；Groove 征3例，關(guān)節(jié)疼痛3例，肌痛3例，肌無力2例，肌腱攣縮3例。見表1。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞均增高550～2 740(1 344 ± 878.08)個(gè)/μl(正常參考值<350 個(gè)/μl)，C反應(yīng)蛋白(CRP)升高3例(正常參考值<8 mg/L)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)升高4例(正常參考值<21 mm/h)，血清蛋白電泳丙種球蛋白升高2例，正常2例，1例未查(正常參考值10.1%～21.9%)，所有患者肌酸激酶均正常。ENA、ANA、RF等檢查，僅1例患者Jo-1抗體陽性，見表1。

1.4 輔助檢查 患者肌電圖檢查均顯示肌源性損害，即運(yùn)動(dòng)單位電位(MUPs)低波幅、短時(shí)限多相波。5例患者肌肉MR均表現(xiàn)為T1加權(quán)成像受累筋膜增厚， T2加權(quán)成像增厚的筋膜呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描筋膜明顯強(qiáng)化(圖1)。肘關(guān)節(jié)背側(cè)及前臂尺側(cè)皮下軟組織水腫1例。1例患者關(guān)節(jié)MR還顯示肘關(guān)節(jié)囊及膝關(guān)節(jié)囊少量積液，肘及膝部皮下筋膜廣泛水腫，肺部CT顯示少量胸腔積液伴間質(zhì)性肺?。煌瑫r(shí)，該患者行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，顯示骨髓細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞比例增加，排除其他骨髓異常增生綜合征等。

1.5 病理學(xué)檢查 5例患者知情同意后均在相應(yīng)部位進(jìn)行開放性手術(shù)，獲取全程皮膚、筋膜和肌肉連續(xù)性標(biāo)本：肱二頭肌1例，脛骨前肌及皮膚筋膜2例，肱橈肌及皮膚筋膜2例，腓腸肌及皮膚筋膜1例(其中1例患者行了2次不同部位活檢),進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。5例患者筋膜組織可見纖維化伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肌束膜和/或肌內(nèi)膜可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)4例，筋膜組織中可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)2例；炎性細(xì)胞浸潤(rùn)組織中酸性磷酸酶活性明顯增加；筋膜CD15免疫組化染色示嗜酸性粒細(xì)胞呈弱陽性1例(圖2見插頁(yè)Ⅰ)。

圖1 患者肌肉MR圖像?；颊唠p側(cè)小腿肌肉MR平掃T2WI可見深筋膜增厚，呈高信號(hào)(如箭頭所示)

1.6 診斷與鑒別診斷 目前嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎診斷無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理表現(xiàn)綜合診斷。2014年 Pinal-Fernandez 等[1]提出了EF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中包括2 條主要標(biāo)準(zhǔn)、5 條次要標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)對(duì)稱或非對(duì)稱性，彌漫性(四肢、軀干和腹部)或局限性(四肢)的皮膚及皮下組織腫脹、硬化和增厚；(2)筋膜增厚伴隨淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多>0.5×109/L；(2)丙種球蛋白>1.5 g/L；(3)肌無力和/或醛縮酶水平升高；(4)Groove 征和/或橘皮征；(5)MR的T2加權(quán)成像受累筋膜呈高信號(hào)。

表1 嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

滿足以上2條主要標(biāo)準(zhǔn)，或1條主要標(biāo)準(zhǔn)加2條次要標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除系統(tǒng)性硬化癥即可診斷為EF。2017年Jinnin等[2]提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和疾病嚴(yán)重程度評(píng)估，其包括1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：四肢對(duì)稱性板狀樣硬化，而無雷諾現(xiàn)象，同時(shí)排除系統(tǒng)性硬化癥。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)皮膚筋膜活組織檢查顯示皮下結(jié)締組織纖維化，筋膜增厚，嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)；(2)MR顯示筋膜增厚。滿足以上主要標(biāo)準(zhǔn)加1條或2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷EF。EF嚴(yán)重程度分類:關(guān)節(jié)攣縮(上下肢)各1分，運(yùn)動(dòng)受限(上下肢)各1分， 皮疹擴(kuò)張和惡化(癥狀的進(jìn)展)1分?？偡?分，≥2分視為嚴(yán)重。本組5例患者均滿足上述Pinal-Fernandez 和Jinnin嗜酸性粒細(xì)胞的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組按照J(rèn)innin疾病嚴(yán)重分類，嚴(yán)重者3例。

1.7 治療與轉(zhuǎn)歸 5例患者都采取了一線激素治療，糖皮質(zhì)激素起始劑量多為 1 mg·kg-1·d-1口服，2周后復(fù)查，所有患者嗜酸性粒細(xì)胞均有一定程度下降，并且肢體僵硬、腫脹、疼痛癥狀有所好轉(zhuǎn)，同時(shí)下蹲幅度較前增大。3個(gè)月后復(fù)查癥狀基本消失3例,強(qiáng)的松片逐漸減量至癥狀完全消失后停藥；1例病程較長(zhǎng)并伴有明顯跟腱攣縮和肌無力患者，1年隨訪癥狀明顯改善，但仍感輕微肌無力，繼續(xù)口服激素(強(qiáng)的松片20 mg/d)隨訪中；1例累及多漿膜腔積液和肺間質(zhì)病變患者激素治療隨訪6個(gè)月后，肢體僵硬改善不明顯，加用免疫抑制劑硫唑嘌呤，1年后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，積液消失，肢體僵硬、腫脹感明顯好轉(zhuǎn)，但仍有輕微的肢體僵硬腫脹感，繼續(xù)隨訪中。

2 討 論

嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎(EF)是一種少見的結(jié)締組織病，1974年由 Shulman 首次報(bào)告，又稱 Shulman 綜合征，以筋膜彌漫性腫脹、硬化為特點(diǎn)。

該病發(fā)病年齡范圍很廣，多見40～50歲，也有嬰幼兒及老年人發(fā)病的報(bào)道[3]，本組患者均較年輕。EF無性別差異[4]，有研究報(bào)道男性占31%～63%[5-6]。EF 多為急性或亞急性起病， EF的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。 研究表明EF患者因體內(nèi)增多的IL-5促使嗜酸性粒細(xì)胞滲入筋膜并局部脫粒，導(dǎo)致陽離子顆粒蛋白的釋放和組織積累，具有毒性和潛在的纖維化特性[7]。 強(qiáng)烈的體力活動(dòng)、創(chuàng)傷(包括身體或精神)、血液系統(tǒng)疾病、傳染病、自身免疫性疾病、化學(xué)化合物、藥物、腫瘤、輻射和物理因素被認(rèn)為具有致病作用[1]。研究報(bào)道28%的EF患者(8/29)在疾病發(fā)作前經(jīng)歷過創(chuàng)傷或進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)[5]。本組有強(qiáng)烈體力活動(dòng)2例，說明創(chuàng)傷或劇烈運(yùn)動(dòng)在該病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。Thomson等[8]發(fā)現(xiàn)姐弟共患病例中有相同的人類白細(xì)胞抗原 (HLA)-A、B及DR、DQ抗原，考慮EF與遺傳因素有關(guān)。 Jyothi 等[9]還報(bào)道了 1 例因蟻蟲叮咬導(dǎo)致的 EF。

EF的主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性和對(duì)稱性的四肢腫脹、僵硬、疼痛、活動(dòng)受限、Groove征、橘皮征。 Lebeaux等[4]報(bào)道，53%的EF患者出現(xiàn)Groove征。 Lakhanpal等[10]報(bào)道21%EF患者有橘皮征。 本組3例患者出現(xiàn)了Groove征。 此外，軀干或頸部也可能受到影響，當(dāng)軀干出現(xiàn)癥狀時(shí)可能發(fā)生了難治性纖維化。 皮膚硬化后發(fā)生關(guān)節(jié)攣縮，約占所有EF患者的50% ，本組肌腱攣縮3例。王穎芳等[11]收集文獻(xiàn)58例EF，累及四肢35例(60.3%)，同時(shí)累及四肢和軀干者21 例(36.2%)，僅累及軀干者2 例(3.4%)，累及頸面部1例；本組5例患者均累及四肢，其中合并頸部受累1例，由此可見四肢受累者居多。 Lebeaux等[4]發(fā)現(xiàn)26%患者體質(zhì)量減輕，本組1例病程最長(zhǎng)者出現(xiàn)了體質(zhì)量減輕。骨骼肌癥狀在EF中也很常見，例如肌無力、肌痛和關(guān)節(jié)痛； 本組所有患者均出現(xiàn)肌無力、肌痛、關(guān)節(jié)痛中的1～3種癥狀，肌電圖均顯示肌源性損害，遠(yuǎn)高于既往研究報(bào)道，可能與這些患者為神經(jīng)內(nèi)科行肌電圖篩查異常的患者有關(guān)。內(nèi)臟受累較少，但胸腔積液、限制性肺病、心臟及腎臟受累曾均有報(bào)道[12-14]，本組1例患者出現(xiàn)了關(guān)節(jié)腔積液、胸腔積液和間質(zhì)性肺病，可能與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)多器官有關(guān)。

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多是EF中最具特征性的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)， 它存在于60%～90%的患者中，但不是EF診斷必需，與疾病嚴(yán)重程度也無關(guān)，本組患者均增高，但增高的程度與疾病研究程度無相關(guān)性，與既往報(bào)道相符。 其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括高丙種球蛋白血癥、ESR和CRP，都是炎性反應(yīng)標(biāo)志物，指標(biāo)陽性表明有炎性反應(yīng)活動(dòng)，也不是診斷必須。 而且，血清肌酸激酶很少升高，如升高可能反映中度肌肉受累[4，10]。本組雖骨骼肌均有受累，肌電圖肌源性損害，但肌酸激酶均正常，說明可能肌肉僅輕度受累，并且肌肉活檢也證實(shí)無明顯肌細(xì)胞變性、增生和壞死。

本組患者M(jìn)R均表現(xiàn)為T1加權(quán)成像受累筋膜增厚， T2加權(quán)成像呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描增厚的筋膜明顯強(qiáng)化，與文獻(xiàn)研究一致[15]。PET檢查可顯示筋膜攝取氟脫氧葡萄糖，但由于昂高的費(fèi)用，目前臨床應(yīng)用其診斷EF較少，但可排除潛在的實(shí)體腫瘤[16]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道超聲檢查可發(fā)現(xiàn)筋膜增厚，筋膜和肌肉的回聲增強(qiáng)[17]。章若畫等[18]研究表明，用22MHz超聲B-掃描系統(tǒng)(DUB)在治療前、后評(píng)定皮損特征，操作簡(jiǎn)單，對(duì)患者創(chuàng)傷小，且也符合臨床評(píng)分結(jié)果，值得臨床醫(yī)生選擇。但從上述Pinal-Fernandez和Jinnin診斷標(biāo)準(zhǔn)看，MR作為影像學(xué)檢查首選，并且 MR還是指導(dǎo)活檢的最好方法，建議如考慮EF，有條件下最好行MR檢查。

肌電圖檢查并不是必需，當(dāng)患者有骨骼肌癥狀體征時(shí)可行肌電圖檢查。Lakhanpal等[11]報(bào)道73%患者EMG檢查發(fā)生了非特異性改變。 在另一項(xiàng)研究中，對(duì)6例患者進(jìn)行了肌電圖檢查，只有1次檢查結(jié)果異常，顯示雙側(cè)腕管綜合征[19]，可能因?yàn)榻钅に[、肌腱滑膜增生而引起的局部神經(jīng)卡壓。 本組肌電圖檢查均顯示肌源性損害，這在文獻(xiàn)中很少報(bào)道。

開放性全程皮膚、筋膜和肌肉活檢是診斷EF的金標(biāo)準(zhǔn)，本組5例患者均進(jìn)行了組織活檢，表現(xiàn)為筋膜增厚，皮下組織包括脂肪、筋膜，甚至肌肉有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。有2例患者可見到嗜酸性粒細(xì)胞。雖嗜酸性粒細(xì)胞是本病的特征性表現(xiàn)，但嗜酸性粒細(xì)胞并不常見，它的出現(xiàn)與疾病的病程相關(guān)，多出現(xiàn)在疾病早期，發(fā)展到纖維硬化期后，嗜酸性粒細(xì)胞常缺失[20-21]。

另外，其他檢查包括骨髓穿刺、胸部CT、心臟及腹部超聲等，均根據(jù)患者的癥狀體征進(jìn)行鑒別診斷來篩選。必須與其他結(jié)締組織病、炎性反應(yīng)、腫瘤等鑒別。EF疾病早期行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，可見各階段嗜酸性粒細(xì)胞增多。本組僅1例患者行骨髓穿刺檢查，顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多，排除血液系統(tǒng)疾病。

EF一般預(yù)后良好，激素為一線治療手段。據(jù)報(bào)道53%～67%的患者對(duì)皮質(zhì)類固醇有部分至完全敏感[4-5，11]，接受甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療的患者更有可能達(dá)到完全緩解。對(duì)于難治性或?qū)に夭幻舾行訣F，可選擇免疫抑制藥物[4]。 文獻(xiàn)報(bào)道靜脈注射免疫球蛋白、使用生物制劑英夫利西單抗及光化學(xué)治療等有效[22-24]。

嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎是少見病，患者會(huì)就診多個(gè)科室，臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)也存在一定的困難，該病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像和病理表現(xiàn)。早期診斷和及時(shí)治療患者預(yù)后相對(duì)較好。因此，各科醫(yī)生提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)相當(dāng)重要。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

曾艷平：進(jìn)行資料收集整理，撰寫論文、審核論文；柳胤、解燕春：資料分析；梁靜靜、盧祖能：論文修改