劉慶濱，陳艷昕，肖芳，周穎，張輝

隨著我國人民生活水平不斷提高、人口老齡化加劇，生活習慣和飲食結構的改變，導致臨床結直腸癌發(fā)病率逐年升高，嚴重威脅人們身體健康，雖然手術治療具有較好的臨床療效，但患者術后極易復發(fā)，仍是臨床中嚴峻的挑戰(zhàn)[1-2]。術后轉移和復發(fā)是臨床中導致結腸癌治療失敗主要原因之一，因而如何篩選出可有效評估結腸癌患者治療預后質量的指標，并根據指標變化及時予以治療，可有效提高治療質量，并改善患者生存質量和生存率[3]。有學者采用mRNA差異性顯示技術對膀胱癌細胞系中不同轉移能力基因進行分析發(fā)現腫瘤轉移抑制蛋白1(metastasis suppressor 1，MTSS1)，且其在諸多惡性腫瘤轉移和復發(fā)中起到十分重要作用，日益成為當前腫瘤轉移研究新熱點和新機制[4-5]。SRY性別決定區(qū)Y Box2蛋白(sex determining region Y-box 2，SOX2)具有較高敏感性，常被用于鑒定干細胞亞群，近年來有研究發(fā)現，在乳腺癌、胃癌等多種腫瘤中可見明顯的SOX2表達異常[6]。因而筆者對醫(yī)院收治的結腸癌患者進行分析，探討MTSS1與SOX2在結腸癌中的表達及其對術后患者預后的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2016年7月秦皇島市第一醫(yī)院普外科收治的行結腸癌根治術治療患者60例作為研究對象，均經術后病理學確診。納入標準：(1)手術前未接受化療及其他藥物治療；(2)結腸癌TNM分期均為Ⅲ期；(3)術前未出現遠處轉移及多原發(fā)腫瘤；(4)病理及病歷資料完整。排除標準：(1)術前輔助放化療；(2)TNM分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期；(3)非腫瘤因素死亡；(4)結腸癌復發(fā)；(4)主動申請退出本研究。60例結腸癌根治術患者中男39例，女21例，年齡48～68(59.93±5.23)歲；參照WHO結直腸癌病理分型標準[7]，組織學分型均為腺癌；分化程度：高分化腺癌15例，中分化腺癌17例，低分化腺癌28例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 免疫組化檢測與判斷 本研究中所用免疫組織化學二抗、DAB顯色試劑盒均購買自中杉金橋(北京)生物技術有限公司。MTSS1及SOX2抗體均購買自南京福麥斯生物科技有限公司。60例腫瘤病灶標本及癌旁標本應用SP法檢測MTSS1和SOX2表達，均參照試劑盒說明書進行操作。若細胞內出現棕褐色顆粒則判定MTSS1或SOX2陽性。在10倍顯微鏡下隨機選取10個視野，然后在40倍高倍鏡下檢測陽性細胞百分比，取其均值，并依照陽性細胞百分比評分，其中陽性細胞數≤10%則判定為0分；陽性細胞數為10%～25%則判定為1分，26%～74%為2分，≥75%則判定為3分。對染色強度進行評估，無色記為0分，淡黃色記為1分，棕黃色記為2分，棕褐色記為3分。將兩者積分相乘，0分記為陰性(-)、1～5分記為陽性(+)、6～9分記為強陽性(++)。

1.3 隨訪 隨訪患者2年，每3個月隨訪1次，采取醫(yī)院復查、電話隨訪相結合的多種方式隨訪，計算患者生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計學分析。計數資料用例或%表示，采用卡方檢驗；采用多因素Logistic回歸分析病理因素與MTSS1和SOX2表達；繪制Kaplan-Meier生存曲線分析患者生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 MTSS1及SOX2表達比較 結腸癌組織中MTSS1表達陽性率為86.67%(52/60)，低于癌旁組織的98.33%(59/60)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.799，P=0.002)；結腸癌組織中SOX2表達陽性率為70.00%(42/60)，低于癌旁組織的95.00%(57/60)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=21.645，P=0.000)。

2.2 MTSS1及SOX2表達與臨床病理關系 不同性別、年齡患者MTSS1及SOX2陽性表達量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；不同腫瘤分化程度、血管侵犯、淋巴結轉移患者腫瘤組織中MTSS1及SOX2表達量比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.3 臨床病理因素與MTSS1和SOX2表達相關性 性別、年齡與MTSS1及SOX2陽性表達率無明顯相關性(P>0.05)，腫瘤分化程度、血管侵犯及淋巴結轉移與MTSS1及SOX2陽性表達顯著相關(P<0.05)，見表2。

2.4 患者生存率調查結果 MTSS1陽性表達患者2年生存率為42.86%，高于陰性表達患者的12.50%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=23.022，P=0.000);SOX2陽性表達患者2年生存率為44.74%，高于陰性表達患者的27.27%，差異亦有統(tǒng)計學意義(χ2=6.623，P=0.010)，見圖1、圖2。

3 討 論

結腸癌是現階段臨床中較為常見的腫瘤，其臨床發(fā)病率及病死率均呈新發(fā)展趨勢，其與患者飲食結構、環(huán)境氣候因素密切相關。有學者研究結果顯示，若能在臨床中實現早期診斷并篩查出結腸癌，可有效改善手術治療療效，延長患者生存時間，但目前臨床中仍缺乏特異性評估早期結直腸癌的臨床指標，當患者表現出明顯的臨床癥狀時多已處于中晚期，預后質量較差[8]。因而臨床中如何有效篩查并評估患者預后質量已成為目前研究熱點。腫瘤轉移、侵襲是多步驟、多基因參與、連續(xù)、復雜過程，減少腫瘤增殖細胞間黏附分子，增強腫瘤細胞運動能力，減弱黏附力，是腫瘤細胞侵襲轉移發(fā)生基礎，其在腫瘤轉移侵襲過程中起到十分重要的作用[9]。為避免不同腫瘤患者的病情差異對本研究的影響，因而選擇了TNM分期Ⅲ期患者作為研究對象。

表1 MTSS1及SOX2表達與臨床病理關系

表2 患者臨床病理因素與MTSS1和SOX2表達相關性

圖1 MTSS1陽性及陰性患者生存曲線

MTSS1是近年來研究發(fā)現的新型轉移抑制基因，在人體內許多正常組織中均可見明顯表達，但在轉移的膀胱癌或乳腺癌細胞系中均無表達，因而有學者認為MTSS1屬一種腫瘤轉移抑制型基因[10]。但有學者指出，在前列腺癌細胞系中若增加MTSS1表達則可能增加腫瘤轉移潛力[11]。早期肝癌病變與MTSS1高水平表達密切相關，其可能是重要的誘導肝癌早期病變的強誘導劑。有學者采用免疫組化技術對結直腸癌患者病變組織進行檢查，結果顯示MTSS1缺失是十分常見的腫瘤晚期事件[12]。結腸癌中MTSS1可有效抑制腫瘤轉移。但也有研究結果顯示，胃癌組織中MTSS1陽性表達率明顯高于正常組織，因而在胃癌組織中MTSS1可能在腫瘤侵襲轉移過程中起到十分重要的促進作用。在不同惡性腫瘤病灶中MTSS1表達不同，存在組織特異性。

圖2 SOX2陽性及陰性患者生存曲線

SOX2是重要的維持胚胎干細胞特征和早期胚胎發(fā)育的必需轉錄因子，在消化道器官發(fā)育及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起到十分重要的作用。有研究結果表明，在食管鱗癌組織中SOX2表達情況與患者預后質量密切相關[13]。SOX2在胰腺侵襲性導管癌、胰腺上皮內瘤病變均可見明顯高表達。有研究結果顯示，在胃癌組織中SOX2表達量下調，抑制細胞生長，促進細胞凋亡和細胞周期阻滯[14]。SOX2在黏液腺癌、結腸息肉、印戒細胞癌中均可見明顯高表達狀態(tài)，可通過上調MUC4AC表達而起到作用。直腸癌手術后采用放化療治療，SOX2、CD133陽性表達可作為評估患者遠處復發(fā)與預后不良預警指標。此外，有研究指出，在呼吸道、中樞神經系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等腫瘤中均可見SOX2表達[15]。

本組結腸癌患者病灶組織中MTSS1及SOX2陽性表達率顯著低于正常癌旁組織；且對患者腫瘤分化程度分析顯示，低分化組患者病灶組織中MTSS1及SOX2陽性表達率均明顯低于高分化組?；貧w分析結果顯示，MTSS1及SOX2陽性表達率與腫瘤分化程度、血管侵犯及淋巴結轉移密切相關。隨訪結果顯示，MTSS1及SOX2陽性表達組患者生存率均高于陰性組。筆者認為，在結腸癌中MTSS1及SOX2具有一定的抑制腫瘤作用，可作為評估患者預后質量的標志物，具有較高的臨床應用價值。

綜上所述，MTSS1及SOX2在結腸癌中陽性表達與患者預后質量密切相關，可用于評估患者預后質量。但本組研究中并未對MTSS1及SOX2的具體作用機制進行深入分析，有待后續(xù)深入研究。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

劉慶濱，陳艷昕：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;肖芳：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;周穎、張輝：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;黃江梅：進行統(tǒng)計學處理