楊 靜 楊愛祥 綜述 沈 蕾 審校

腎小管間質(zhì)性腎炎-眼色素膜炎(tubulointerstitial nephritis-uveitis,TINU)綜合征為一種罕見的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis,AIN)和眼色素膜炎，并排除可引起眼和腎臟炎癥的系統(tǒng)性疾病，如結(jié)節(jié)病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)核病等，因此為排除性診斷。該病最早在1975年由Dobrin等[1]報道，Mandeville等[2]在2001年對全球曾發(fā)表的133例TINU綜合征患者進行綜述并提出該病的診斷標(biāo)準。由于對本病的認識不足，導(dǎo)致發(fā)病率被低估。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準、治療及預(yù)后幾方面對TINU綜合征的研究進展進行綜述，旨在增強對本病的認識，對患者進行早期診斷、規(guī)范治療、加強監(jiān)測、預(yù)防復(fù)發(fā)，以改善患者的預(yù)后。

流行病學(xué)

發(fā)病率Okafor等[3]于2016年統(tǒng)計全球TINU綜合征的發(fā)病率，指出全球共報道500例TINU綜合征患者，其中250例為兒童，TINU綜合征的發(fā)病率在因色素膜炎就診患者中占0.2%～2%，其中在兒童色素膜炎患者中的發(fā)病率達2.3%。Baker等[4]報道在AIN患者中TINU綜合征的發(fā)病率為4.7%；此后Li等[5]前瞻性隨訪了中國的112例成人AIN患者，其中31例(28%)為TINU綜合征；Perasaari等[6]報道31例芬蘭兒童AIN中20例(65%)發(fā)生色素膜炎，明顯高于既往報道。國內(nèi)研究較少，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腎活檢確診的402例AIN患者中5例(1.2%)診斷TINU綜合征[7]；北京協(xié)和醫(yī)院TINU綜合征患者占同期收治的AIN患者的17.8%[8]。TINU綜合征經(jīng)常被漏診，因此其發(fā)病率往往被低估。漏診的原因:一是AIN或色素膜炎臨床表現(xiàn)不典型；二是由于臨床醫(yī)師未發(fā)現(xiàn)以上兩者之間的關(guān)聯(lián)性。AIN與色素膜炎大部分非同時發(fā)生，Mandeville等[2]指出眼腎癥狀同時發(fā)生者僅占15%，色素膜炎在AIN之前發(fā)生者占21%，在AIN之后發(fā)生者占65%，臨床醫(yī)師有可能未考慮到兩者為同一種疾病而漏診。

年齡TINU綜合征以兒童多見，在Mandeville的綜述中TINU綜合征的平均發(fā)病年齡15歲(9～74歲)[2]。Mackensen等[9]研究中的TINU綜合征的平均發(fā)病年齡15歲(6～64歲)，與Mandeville的結(jié)論一致，并且Mackensen提出低于20歲的色素膜炎患者中TINU綜合征發(fā)病率為高于20歲患者的近7倍。Goda等[10]報道TINU為兒童色素膜炎的第二大原因。在腎活檢證實的AIN中，兒童TINU綜合征的發(fā)病率也高于成人。

性別TINU綜合征的發(fā)病有性別傾向。Mandeville等[2]報道TINU綜合征患者中74%為女性，但是男性患者所占比例越來越高。雖然Mackensen報道的33例患者中60%為男性[9]，但是大多數(shù)報道一致認為女性易發(fā)。在中國患者中也以女性為多，Li報道的31例中國成人TINU綜合征患者中男女比例為1∶ 5.2[5]；東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院報道的5例TINU綜合征患者中男性1例、女性4例[7]。性別差異可能與TINU的發(fā)病年齡有關(guān)，男性發(fā)病較早，Mandeville的報道中平均發(fā)病年齡男性為14歲，女性為17歲[2]；Mackensen的報道中平均發(fā)病年齡男性為15歲，女性為40歲[9]。

基因易感性迄今未發(fā)現(xiàn)TINU綜合征的種族傾向，但多項研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與基因有關(guān)，其證據(jù)來源于家族聚集性和HLA易感性研究。家族聚集性的臨床病例報道包括同卵雙生、兄弟姐妹及母子發(fā)病，另有文章報道一對同卵雙生子均患有間質(zhì)性腎炎，但是其中僅1例發(fā)生色素膜炎[11]。關(guān)于TINU綜合征基因易感性的研究中，研究樣本量均較小，且研究人群不同，因此研究結(jié)論之間差異較大。此外，許多早期研究采用血清學(xué)技術(shù)，限制了與后期研究的比較。

Mandeville基于早期的研究提出HLA-A2與A24為日本TINU綜合征患者的重要基因型[2]，然而兩者均為日本人群中普遍存在的基因型，Matsumoto等[12]報道22例日本TINU綜合征患者中HLA-A2與A24的陽性率分別為32%與55%，但在50例日本健康人群中以上兩者的陽性率分別為48%與64%。2003年Levinson等[13]報道了美國的一項多中心研究，共納入18例患者，發(fā)現(xiàn)TINU綜合征與HLA-DQA1*01、HLA-DQB1*05及HLA-DRB1*01相關(guān)，相對風(fēng)險分別為19.5、16.3和25.5，此外與HLA-B14呈弱相關(guān)，相對風(fēng)險為8.5；其中相關(guān)性最強的基因型為HLA-DRB1*0102(HLA-DRB1*01的一個亞型)，18例患者中有13例為陽性，陽性率為72%，在對照人群中陽性率僅1.6%，相對風(fēng)險為167.1，此后發(fā)現(xiàn)18例患者中只有12例陽性，相對風(fēng)險調(diào)整為46.3。Mackensen等[14]在歐洲兩個隊列中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*0102并非只與TINU綜合征有關(guān)，而是在色素膜炎患者中陽性率均升高。Reddy等[15]報道15例患有不明原因色素膜炎的兒童中14例為HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*05陽性，再次提出以上基因型為色素膜炎的危險因素，而非TINU的危險因素。Per?saari等[6]發(fā)現(xiàn)芬蘭人群的易感基因為HLA-DQA1*04:01(相對風(fēng)險4.0)、HLA-DQA1*01:04(相對風(fēng)險6.1)、HLA-DRB1*08(相對風(fēng)險3.0)、HLA-DRB1*14(相對風(fēng)險8.2)，而Levinson報道的基因均與TINU無關(guān)[13]。此外，一些病例報道與小型隊列研究提出與TINU綜合征相關(guān)的基因型，但均未被證實。

危險因素TINU的兩大主要危險因素為藥物和感染。但評估兩者與TINU發(fā)病之間關(guān)系時需謹慎：(1)大多數(shù)是回顧性研究，存在回憶偏倚；(2)這些危險因素在普通人群中很常見，因此大多數(shù)研究未與對照組進行比較；(3)這些危險因素可同時存在，因此評估它們對發(fā)病的貢獻時存在困難。

TINU綜合征的主要致病藥物為非甾體類抗炎藥(NSAID)和抗生素[2,5,6,9]，也有中藥、大麻、磷酸可待因、人乳頭狀瘤病毒疫苗引發(fā)TINU綜合征的報道[5,16-19]。2001年Mandeville在133例TINU綜合征患者中評估122例患者的危險因素，其中抗生素最常見(29/122)，NSAID居第二位(22/122)[2]。Mackensen報道的33例TINU綜合征患者中，9例在發(fā)病前曾服NSAID(其中7例服用布洛芬)，2例曾服抗生素，但這些病例均未確定是藥物導(dǎo)致[9]。Li等[5]報道了31例中國TINU綜合征患者，其中20例在發(fā)病前有藥物使用史：6例使用抗生素、1例NSAID、1例中藥、12例聯(lián)合使用藥物。Perasaari報道了31例芬蘭患者，其中19例患者在診斷前2月內(nèi)服用抗生素或NSAID或兩者聯(lián)合[6]。

既往報道中與TINU綜合征相關(guān)病原體包括結(jié)核桿菌[20]、弓形蟲[21]、EB病毒[22]和水痘帶狀皰疹病毒[23]，感染部位主要是呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道[2]。在結(jié)核桿菌引起TINU綜合征的病例報道中，這些病例是否能被診斷為TINU綜合征還有待探討，因為Mandeville提出診斷TINU綜合征是需排除其他系統(tǒng)性疾病，包括結(jié)核病。病毒感染與TINU綜合征的因果關(guān)系不是很明確，病毒感染的診斷依賴血清中的IgG，而其在背景人群中普遍存在。大多數(shù)研究并未特別關(guān)注TINU綜合征的前驅(qū)感染，因此感染與TINU綜合征的關(guān)系不甚明確。

發(fā)病機制

多數(shù)觀點認為TINU綜合征為在一定的基因背景下由環(huán)境因素誘發(fā)的自身免疫病。目前認為細胞免疫為主要發(fā)病機制，此外，由眼和腎共同抗原引發(fā)的體液免疫也參與發(fā)病[24-25]。腎小管上皮細胞和睫狀體上皮細胞均有對碳酸酐酶抑制劑敏感的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運體，針對此抗原的抗體可引起TINU綜合征[25]；TINU綜合征患者血清中修飾的C反應(yīng)蛋白抗體陽性率高，提示其可能為另一個致病的共同抗原[24]。

臨床表現(xiàn)

TINU主要表現(xiàn)為AIN和慢性復(fù)發(fā)性色素膜炎，可伴腎臟、骨髓及其他器官肉芽腫形成[9]。色素膜炎多發(fā)生于AIN之后，也可發(fā)生于AIN之前或同時發(fā)生。

腎臟病理表現(xiàn)為AIN，以間質(zhì)水腫及炎細胞浸潤為特點，浸潤細胞主要是活化的淋巴細胞，以T淋巴細胞為主，還包括漿細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等；腎小球和腎血管多正常，免疫熒光檢查多為陰性。臨床表現(xiàn)為腎功能下降、少量蛋白尿、鏡下血尿、白細胞尿、血糖正常的糖尿，偶見嗜酸性粒細胞尿。尿β2微球蛋白為腎小管損傷的標(biāo)志物，所有TINU綜合征患者均升高。在色素膜炎患者中采用血清肌酐與尿β2微球蛋白升高聯(lián)合診斷TINU綜合征的準確率為100%，且尿β2微球蛋白升高還可提示疾病復(fù)發(fā)[26-27]。

眼部多表現(xiàn)為雙側(cè)、非肉芽腫性前色素膜炎，也有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)、肉芽腫性、其他節(jié)段的色素膜炎。色素膜炎多表現(xiàn)為疼痛和眼紅、視力下降及畏光。國內(nèi)TINU綜合征患者單側(cè)色素膜炎發(fā)生率較高，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的5例TINU綜合征患者中3例為單側(cè)、2例為雙側(cè)[7]；北京協(xié)和醫(yī)院的8例TINU綜合征患者中4例為單側(cè)，4例為雙側(cè)[8]。

患者可伴發(fā)熱、體重減輕、全身不適、乏力、厭食、腹部或季肋部疼痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛，偶有咽干及皮疹等全身癥狀；實驗室檢查可見血沉加快、貧血、血清IgG升高。

診斷標(biāo)準

2001年Mandeville提出了TINU綜合征的診斷標(biāo)準，根據(jù)眼部和腎臟表現(xiàn)分為“確定診斷”、“可能診斷”、“可疑診斷”，需排除其他系統(tǒng)性疾病[2](表1)。因為AIN與色素膜炎較少同時發(fā)生，因此AIN患者隨訪時需做眼科檢查，而不明原因色素膜炎患者需檢查尿常規(guī)及腎功能。

表1 TINU綜合征的診斷標(biāo)準[2]

*：如果臨床表現(xiàn)不典型，或適當(dāng)治療6周后腎臟疾病不改善，應(yīng)腎活檢；#：半定量檢查不超過2+，或隨機尿蛋白/肌酐<3，或尿蛋白成人<3.0 g/24h，兒童<3.5 g/(1.73m2·24h)

治 療

迄今為止，TINU綜合征的治療無前瞻性隨機對照研究，因此尚無標(biāo)準治療方案，目前主要為局部或系統(tǒng)性激素治療，嚴重者可聯(lián)合免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶蛉、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等。既往研究認為，眼部癥狀可局部激素治療，而系統(tǒng)性激素治療可減少腎間質(zhì)炎癥與纖維化。然而Sobolewska等[28]隨訪了9例TINU綜合征患者，平均隨訪期54.8個月，主要觀察患者對治療的反應(yīng)，指出TINU綜合征眼部炎癥易復(fù)發(fā)，單用激素治療效果有限，宜采用階梯式治療，如果局部或口服激素治療后復(fù)發(fā)，可用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療至少12個月預(yù)防復(fù)發(fā)，頻繁復(fù)發(fā)患者可聯(lián)合抗TNF-α抗體治療。

預(yù) 后

既往認為TINU綜合征預(yù)后較好，色素膜炎有持續(xù)及復(fù)發(fā)傾向，但腎臟疾病多為自限性[2]。在一項以19例兒童患者為對象的多中心前瞻性研究中，88%患者表現(xiàn)為慢性色素膜炎，而在6個月的隨訪期中無一例患者進展為嚴重腎功能不全[29]。然而，中國一項針對31例成人的前瞻性研究提出，TINU綜合征患者易復(fù)發(fā)(36%)且復(fù)發(fā)與不良預(yù)后有關(guān)，隨訪12個月時92%患者進展為CKD 3～4期[5]。法國的回顧性研究中69%的患者進入CKD 2～4期，9%患者隨訪中再次出現(xiàn)急性腎功能不全[30]。

小結(jié)：TINU綜合征為環(huán)境因素在易感人群中誘發(fā)的自身免疫病，由于認識的不足，其發(fā)病率往往被低估。該病好發(fā)于兒童，女性發(fā)病率較男性高；有遺傳傾向但未確定其致病基因；環(huán)境因素如藥物和感染為重要危險因素；需免疫抑制治療，單用激素治療效果有限，部分患者需聯(lián)合免疫抑制劑治療；該病預(yù)后也并非良好，色素膜炎易復(fù)發(fā)，AIN也有復(fù)發(fā)并進展至慢性腎臟病的可能。應(yīng)提高對該病的認識，早期診斷、規(guī)范治療、加強監(jiān)測、預(yù)防復(fù)發(fā)。