張寧，張蓓茹，何平，于銳，白瑜，吳巖，張永哲

本研究意義：

本研究較其他相關(guān)研究增加了早發(fā)性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎（PDAP）與晚發(fā)性PDAP患者生存時間的對比，因本研究隨訪時間較長，大部分患者生存時間的終點事件為死亡和長期轉(zhuǎn)為血液透析，僅小部分患者截至隨訪時間仍進行腹膜透析，因此對于對比早發(fā)性PDAP與晚發(fā)性PDAP患者的生存時間所造成的偏倚較小，結(jié)果更為可靠。經(jīng)過兩組患者生存時間的對比發(fā)現(xiàn)，早發(fā)性PDAP患者的生存時間較晚發(fā)性PDAP患者明顯縮短，因此避免或延緩PDAP的發(fā)生時間對于改善腹膜透析患者預(yù)后具有重要意義。

腹膜透析操作簡單、對殘腎功能具有保護作用，已經(jīng)成為終末期腎臟疾病的主要替代治療方式之一，尤其在中國接受腎臟替代治療患者中所占比例逐年上升［1］。盡管隨著連接系統(tǒng)、消毒措施、腹膜透析技術(shù)的改進，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎（peritoneal dialysis associated peritonitis，PDAP）患病率呈下降趨勢，但仍然是導(dǎo)致患者腹膜功能喪失、殘余腎功能下降、退出腹膜透析的重要原因［2］。美國的一項調(diào)查研究表明，腹膜透析患者行腹膜透析第1年的病死率較低，但在腹膜透析置管后3～6個月發(fā)生PDAP的風(fēng)險要高于6～12個月［3］，而且研究報道腹膜透析并發(fā)早發(fā)性PDAP患者常伴有更高的失敗率及病死率［4-5］。盡管目前有很多觀察性研究評估了PDAP的危險因素，但是針對早發(fā)性PDAP的相關(guān)研究較少。本研究通過對在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行腹膜透析并發(fā)生PDAP的患者進行回顧性分析，探討早發(fā)性PDAP的危險因素及預(yù)后，以期指導(dǎo)臨床。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少發(fā)生1次PDAP；（2）針對PDAP接受系統(tǒng)治療；（3）規(guī)律隨訪至終點事件發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期間行腎移植。選取2008年1月—2016年6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行腹膜透析并發(fā)生PDAP的患者116例，其中，男56例，女60例；年齡25～85歲，平均年齡（56.4±15.7）歲。

1.2 評價標(biāo)準(zhǔn) PDAP診斷按照國際腹膜透析協(xié)會指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）有腹膜炎的癥狀和體征，如腹痛和/或透出液渾濁，伴或不伴發(fā)熱；（2）透出液中白細胞計數(shù)〉100×106/L，中性粒細胞分數(shù)〉0.50；（3）透出液培養(yǎng)有病原微生物生長。符合以上3項標(biāo)準(zhǔn)中的2項即可診斷為PDAP。根據(jù)PDAP首次發(fā)生時間將患者分為早發(fā)性PDAP組（發(fā)生在開始腹膜透析的6個月內(nèi)）32例和晚發(fā)性PDAP組（發(fā)生在開始腹膜透析的6個月后）84例。

1.3 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、是否合并糖尿病、高血壓、無尿、發(fā)生PDAP時是否違反無菌操作以及居住環(huán)境、文化程度、腹膜透析操作者。收集患者開始腹膜透析1～3個月內(nèi)實驗室檢查資料（包括血肌酐、尿素氮、血鉀、血紅蛋白、清蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鈣、血磷以及甲狀旁腺激素等），計算平均值。

1.4 致病菌培養(yǎng) 留取無菌腹膜透析液（腹膜透析液留腹時間至少2 h以上）檢測PDAP首次發(fā)生的致病菌，留取的腹膜透析液分別注入2個標(biāo)準(zhǔn)血培養(yǎng)瓶（需氧瓶和厭氧瓶）中，8～10 ml/瓶；采用BATEC 9240全自動血液增菌培養(yǎng)儀（美國BD公司）培養(yǎng)監(jiān)測，陽性報警后分離培養(yǎng)。致病菌鑒定采用法國生物梅里埃API和VITEK 2-COMPACT系統(tǒng)。

1.5 隨訪情況 對患者進行隨訪，1次/月，主要內(nèi)容包括復(fù)查實驗室檢查以及記錄腹膜透析操作者、PDAP的發(fā)生次數(shù)、患者的轉(zhuǎn)歸情況、生存時間。患者隨訪終點事件包括死亡、長久轉(zhuǎn)為血液透析或隨訪至2017年3月。PDAP轉(zhuǎn)歸包括好轉(zhuǎn)（指PDAP經(jīng)過有效治療后臨床癥狀消失，腹膜透析液澄清，白細胞計數(shù)〈100×106/L，中性粒細胞分數(shù)〈0.50，病原學(xué)檢查陰性，且PDAP未復(fù)發(fā)或再發(fā)）、拔管和死亡（指PDAP相關(guān)性死亡，即患者因活動性腹膜炎死亡，或因PDAP住院而死亡，或PDAP發(fā)生2周內(nèi)死亡）［7］。患者生存時間指開始腹膜透析至終點事件發(fā)生。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用二元Logistic回歸分析早發(fā)性PDAP的影響因素；中位生存時間比較采用Logrank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、合并糖尿病、高血壓、無尿、文化程度、隨訪情況、PDAP次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；早發(fā)性PDAP組違反無菌操作、居住環(huán)境為平房所占比例均高于晚發(fā)性PDAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者操作者情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者一般臨資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 兩組患者血肌酐、尿素氮、血鉀、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；早發(fā)性PDAP組血紅蛋白、清蛋白水平均低于晚發(fā)性PDAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups

2.3 兩組致病菌情況比較 116例PDAP患者中，82例進行了致病菌培養(yǎng)，59例培養(yǎng)結(jié)果為陽性，培養(yǎng)陽性率為72.0%，其中，早發(fā)性PDAP組培養(yǎng)結(jié)果陽性14例，晚發(fā)性PDAP組培養(yǎng)結(jié)果陽性45例。兩組致病菌分布情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.982，P=0.612，見表3）。

表3 兩組患者腹膜透析液致病菌情況〔n（%）〕Table 3 Peritoneal dialysis fluid culture results in the two groups

2.4 早發(fā)性PDAP影響因素的二元Logistic回歸分析以是否發(fā)生早發(fā)性PDAP為因變量（賦值：是=1，否=0），以是否違反無菌操作（賦值：是=1，否=2）、居住環(huán)境（賦值：平房=1，樓房=2）、操作者（賦值：保姆=1，家屬=2，自己=3）、血紅蛋白、清蛋白水平作為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，違反無菌操作、居住環(huán)境為平房、低血紅蛋白和低清蛋白水平是早發(fā)性PDAP的危險因素（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況比較 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.488，P=0.475，見表5）。

表4 早發(fā)性PDAP影響因素的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic analysis of the risk factors for early-onset peritoneal dialysis associated peritonitis

表5 兩組治療轉(zhuǎn)歸情況〔n（%）〕Table 5 Treatment outcomes in the two groups

2.6 兩組患者生存率比較 截至隨訪終點，早發(fā)性PDAP組中位生存時間為24.0（11.2，36.8）個月，晚發(fā)性PDAP組為40.0（34.4，45.6）個月。Kaplan-Meier曲線分析顯示，早發(fā)性PDAP組中位生存時間短于晚發(fā)性PDAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.221，P=0.007，見圖1）。

圖1 兩組患者中位生存時間比較Figure 1 Comparison of median survival time between the two groups

3 討論

盡管PDAP發(fā)病率逐年下降，但是目前仍然是腹膜透析患者常見且嚴重的并發(fā)癥，是患者死亡和技術(shù)失敗的獨立危險因素。目前有很多觀察性研究確定了患者或治療相關(guān)的PDAP發(fā)生的危險因素，比如患者低教育程度、高齡、肥胖、合并糖尿病、居住環(huán)境、無菌觀念以及低蛋白血癥等［8-10］。而且有研究發(fā)現(xiàn)PDAP在開始腹膜透析的早期更容易發(fā)生，來自BRAZPD研究提示發(fā)生首次PDAP的中位時間是6個月［8］，而在最近的一項納入3 525例腹膜透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)PDAP的高發(fā)時間是開始腹膜透析后的2～5周和10～12周［11］。因此明確早發(fā)性PDAP的危險因素將有利于在臨床中采取有效措施給予干預(yù)，改善腹膜透析患者的預(yù)后，這也是本研究的主要目的。

目前針對早發(fā)性PDAP尚無統(tǒng)一的定義，不同研究設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)不同，從開始腹膜透析之后的90 d～12個月［12］。本研究將早發(fā)性PDAP定義在開始腹膜透析后6個月內(nèi)發(fā)生的PDAP，與多項研究［13-14］的定義相同。

本研究結(jié)果顯示，違反無菌操作是早發(fā)性PDAP的獨立危險因素。無菌操作在腹膜透析過程中非常重要，無論在PDAP指南［6］，還是腹膜透析導(dǎo)管相關(guān)感染指南［15］均強調(diào)要加強無菌操作的培訓(xùn)和宣教。本院常規(guī)由專職護士針對準(zhǔn)備腹膜透析患者進行無菌操作培訓(xùn)，但研究結(jié)果顯示，經(jīng)過培訓(xùn)的患者仍有部分出現(xiàn)操作不規(guī)范，提示應(yīng)該定期對患者進行再培訓(xùn)和考核，反復(fù)強化無菌操作的重要性，針對無菌操作進行持續(xù)質(zhì)量改進，可能會有效降低早發(fā)性PDAP發(fā)生率。

另外本研究結(jié)果顯示，居住環(huán)境也是早發(fā)性PDAP的影響因素，與已有研究［12］結(jié)論相一致。居住平房常提示患者居住在較偏遠地區(qū)，家居環(huán)境差、無獨立腹膜透析區(qū)域可能是導(dǎo)致早發(fā)性PDAP重要的原因，因此對患者進行培訓(xùn)時，應(yīng)結(jié)合具體居住條件給予針對性指導(dǎo)，幫助患者創(chuàng)造或改善操作環(huán)境。輔助進行腹膜透析方式是否能夠增加PDAP的發(fā)生，目前結(jié)論并不一致。LOBBEDEZ等［16］研究發(fā)現(xiàn)，與本人進行腹膜透析操作相比，輔助腹膜透析患者有更高的PDAP發(fā)生率，而XU等［17］單中心研究發(fā)現(xiàn)輔助腹膜透析包括家屬輔助和保姆輔助，并未增加PDAP發(fā)生率。本研究結(jié)果中，保姆進行的輔助腹膜透析并非早發(fā)性PDAP的影響因素，但仍需要關(guān)注保姆進行的輔助腹膜透析可能會增加早發(fā)性PDAP的風(fēng)險，可能與保姆相對不固定、未接受相應(yīng)培訓(xùn)等有關(guān)，這也提示在患者管理中應(yīng)更多關(guān)注輔助腹膜透析，對于經(jīng)常更換操作人員的患者及其輔助人員應(yīng)重新進行培訓(xùn)。

性別與早發(fā)性PDAP的相關(guān)性存在爭議，不同研究結(jié)論不同。來自中國的一項研究提示男性是早發(fā)性PDAP的獨立危險因素［14］，然而一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)女性是發(fā)生PDAP的危險因素［18］，但本研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)性別與早發(fā)性PDAP相關(guān)。目前研究提示糖尿病是發(fā)生PDAP的獨立危險因素［13］，可能與糖尿病患者常合并大量蛋白尿?qū)е碌偷鞍籽Y等因素相關(guān)，但也有針對早發(fā)性PDAP的研究并未發(fā)現(xiàn)糖尿病是其危險因素［14］，本研究結(jié)果與之相同，因此可能需要進一步評估糖尿病在早發(fā)性PDAP中的作用。

另外，本研究結(jié)果顯示，早發(fā)性PDAP組患者清蛋白水平明顯低于晚發(fā)性PDAP組，低清蛋白是早發(fā)性PDAP的獨立危險因素，與其他研究［19-20］結(jié)果相同。清蛋白水平是反映機體營養(yǎng)狀況的標(biāo)志物，清蛋白低常提示營養(yǎng)不良，而合并營養(yǎng)不良的患者相較于營養(yǎng)狀況正常的患者有較高的PDAP發(fā)生率［21］。因此在腹膜透析隨訪過程中要密切監(jiān)測清蛋白水平，分析原因，采取有效措施對可調(diào)控因素進行干預(yù)，防治低蛋白血癥，減少患者PDAP的發(fā)生，尤其是降低早發(fā)性PDAP的發(fā)生風(fēng)險。另外貧血也是PDAP的危險因素，同樣需要隨訪監(jiān)測并積極干預(yù)。

除分析早發(fā)性PDAP的危險因素外，本研究還評估了早發(fā)性PDAP與晚發(fā)性PDAP的致病菌情況。因為部分患者地處偏遠地區(qū)，無條件完善常規(guī)腹膜透析液致病菌培養(yǎng)，因此僅82例患者進行致病菌培養(yǎng)，其中59例患者培養(yǎng)結(jié)果為陽性，培養(yǎng)陽性率僅為72.0%，遠低于腹膜透析相關(guān)指南所要求的80%［6］，與細菌培養(yǎng)技術(shù)差異以及培養(yǎng)前已使用抗生素等因素相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，早發(fā)性PDAP中致病菌革蘭陽性菌與革蘭陰性菌所占比例相當(dāng)，晚發(fā)性PDAP以革蘭陽性球菌為主，兩組致病菌分布情況無統(tǒng)計學(xué)差異，與其他研究結(jié)果不同。兩項研究評估了不同時期PDAP患者的致病菌，發(fā)現(xiàn)雖然早發(fā)性和晚發(fā)性PDAP均以革蘭陽性球菌為主，但相對于晚發(fā)性PDAP，早發(fā)性PDAP患者更少歸因于革蘭陰性菌和真菌感染，考慮早發(fā)性PDAP發(fā)生可能更多與操作不當(dāng)相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP患者多于晚發(fā)性PDAP患者［14，22］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP患者違反無菌操作比例更高，但是未提示致病菌的差別，可能與本研究數(shù)據(jù)較少、部分患者未完善腹膜透析液培養(yǎng)有關(guān)，也可以解釋本研究隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP組患者有更高的PDAP發(fā)生風(fēng)險。進一步對PDAP的轉(zhuǎn)歸進行評估，發(fā)現(xiàn)早發(fā)性、晚發(fā)性PDAP患者中，好轉(zhuǎn)均占主要比例，僅少數(shù)患者死亡，兩組PDAP轉(zhuǎn)歸情況無差別。但是早發(fā)性PDAP患者中位生存時間明顯短于晚發(fā)性PDAP。研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP是死亡的預(yù)測因子，首次發(fā)生PDAP的時間每晚1個月死亡風(fēng)險下降3%［23］。中國的一項研究同樣發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP是老年腹膜透析患者死亡的獨立預(yù)測因子［5］。而且可能由于早發(fā)性PDAP造成腹膜不可逆損傷，影響腹膜溶質(zhì)和水的清除，使更多患者退出腹膜透析［13］。這些結(jié)果也再次強調(diào)了采取有效措施預(yù)防早發(fā)性PDAP的重要意義。

本研究尚存在一些不足：（1）本中心雖已設(shè)立專職人員進行每月定期電話隨訪及組織宣教活動，但仍有部分患者中途退出隨訪，導(dǎo)致本研究的樣本量偏少，以及本研究為單中心研究，其研究結(jié)果可能不具有普遍性；（2）本研究中部分患者未能及時完善致病菌培養(yǎng)及培養(yǎng)陽性率低，考慮與部分患者地處偏遠地區(qū)，無條件完善常規(guī)致病菌培養(yǎng)有關(guān)，對于培養(yǎng)陽性率偏低，考慮為部分患者在透出液培養(yǎng)前已應(yīng)用抗生素導(dǎo)致。

綜上所述，早發(fā)性PDAP患者生存時間短于晚發(fā)性PDAP患者，因此在臨床中應(yīng)積極預(yù)防早發(fā)性PDAP。違反無菌操作、低血紅蛋白以及低清蛋白是早發(fā)性PDAP的獨立危險因素，應(yīng)密切監(jiān)測并積極防治，避免或延緩PDAP的發(fā)生，延長生存時間，改善患者預(yù)后。