曾茂君，申婕，曾志輝，趙明一，曠壽金

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）為一種彌漫性肺泡毛細(xì)血管出血性疾病，通常以反復(fù)咳嗽、氣促等呼吸道癥狀作為首發(fā)表現(xiàn)，同時(shí)伴有貧血和肺部陰影。發(fā)病年齡主要為兒童期，因本病罕見，癥狀不典型，從而極易誤診，且病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期預(yù)后不良。本研究通過(guò)對(duì)3例IPH的臨床資料進(jìn)行分析，同時(shí)總結(jié)該病特征、診斷檢查及誤診原因，以期為IPH的診斷提供依據(jù)。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒1，男，11歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜蒼白6年余”于2017-02-14收住中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，患兒6年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜蒼白，以口唇及面色蒼白為主，易疲乏，無(wú)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗，于2011年因“暈倒”在外院就診，診斷“重度營(yíng)養(yǎng)性貧血”，予輸血、口服補(bǔ)鐵等治療后好轉(zhuǎn)出院，出院繼續(xù)治療1個(gè)月后，血紅蛋白水平升高，便自行停藥。2013年再次因“重度營(yíng)養(yǎng)性貧血”于外院住院治療，胃鏡示胃、食管、十二指腸黏膜正常，幽門螺桿菌陽(yáng)性。骨髓穿刺示粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系無(wú)異常，紅細(xì)胞系增生明顯活躍。血清鐵蛋白水平正常。予阿莫西林克拉維酸鉀、奧美拉唑、克林霉素、鐵劑治療10 d后，血紅蛋白水平升高后出院，復(fù)查8次血紅蛋白水平波動(dòng)在73～112 g/L。發(fā)病以來(lái)，無(wú)消瘦，大小便正常，既往有反復(fù)上呼吸道感染史，無(wú)肝炎、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張病史。以“貧血查因”入本院，體格檢查示：體溫36.4 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，體質(zhì)量35 kg。慢性貧血面容，唇黏膜蒼白，無(wú)黃疸，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；心臟檢查無(wú)異常；腹軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，未觸及明顯包塊，肝脾未捫及，甲床蒼白，無(wú)杵狀指。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.21×109/L〔參考范圍：（5.00～12.00）×109/L〕，血紅蛋白63 g/L（參考范圍：110～160 g/L），紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）16.2 pg（參考范圍：27.0～34.0 pg），紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）253 g/L（參考范圍：316～354 g/L），平均紅細(xì)胞體積（MCV）64.7 fl（參考范圍：82.0～100.0 fl），白小板計(jì)數(shù)185×109/L〔參考范圍：（125～350）×109/L〕，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.030（參考范圍：0.003～0.030）。尿常規(guī)、便常規(guī)正常，血清鐵4 μmol/L（參考范圍：9～32 μmol/L），總鐵結(jié)合力90 μmol/L（參考范圍：45～75 μmol/L），血清鐵蛋白90 μg/L（參考范圍：30～300 μg/L）。溶血性貧血全套（直接及間接抗人球蛋白試驗(yàn)、紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)、血紅蛋白電泳）陰性、地中海貧血基因陰性，骨髓穿刺結(jié)果示紅細(xì)胞系增生明顯，粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系無(wú)異常。胸部X線片示雙肺紋理增多增粗，夾雜大量斑點(diǎn)樣模糊影。高分辨率CT（HRCT）示雙肺彌漫性病變并輕度間質(zhì)改變，IPH？纖維支氣管鏡：肺部灌洗液示中等量柱狀上皮細(xì)胞，少量淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，另可見大量巨噬細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)含有金黃色或褐色顆粒。糞便寄生蟲試驗(yàn)陰性。入院后予輸注濃縮紅細(xì)胞，T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-spot）陰性，予潑尼松龍抗炎治療后，血紅蛋白84 g/L，出院后繼續(xù)口服藥物治療。

患兒2，女，2歲9個(gè)月，因“面色蒼白2個(gè)月，反復(fù)抽搐1 d”于2016-08-09入院。2015年10月—2016年1月因“發(fā)熱、咳嗽、氣促”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療4次。2016年4月再次因“喘息”口服藥物及霧化治療1個(gè)月。外院血常規(guī)示貧血，自行在家中服藥治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院前1 d無(wú)明顯誘因抽搐，雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直抖動(dòng)、呼之不應(yīng)，無(wú)大小便失禁及口吐泡沫，反復(fù)抽搐3次，分別持續(xù)5、30、10 min。外院經(jīng)吸氧、止痙治療，驚厥停止后意識(shí)清楚，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.62×109/L，血紅蛋白24 g/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.88（參考范圍：0.40～0.75），淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.09（參考范圍：0.20～0.40），白小板計(jì)數(shù)397×109/L?？紤]“驚厥持續(xù)狀態(tài)、極重度貧血”，予甘露醇減輕腦水腫，輸注懸浮紅細(xì)胞100 ml等對(duì)癥治療后，轉(zhuǎn)入兒科。既往體質(zhì)差，有反復(fù)呼吸道感染病史。體格檢查示：體溫37.2 ℃，脈搏130次/min，呼吸35次/min，體質(zhì)量11.4 kg；貧血貌，肺部體格檢查無(wú)異常；肝右肋下觸及3 cm，質(zhì)軟；脾臟未觸及，甲床蒼白；病理征陰性。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.85×109/L，血紅蛋白28 g/L，MCH 15.8 pg，MCHC 257 g/L，MCV 61.5 fl，白小板計(jì)數(shù)422×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.067。便常規(guī)正常，血清鐵6 μmol/L，總鐵結(jié)合力96 μmol/L，血清鐵蛋白11 μg/L。溶血性貧血全套、地中海貧血基因陰性，骨髓穿刺結(jié)果示骨髓增生活躍，粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系增生活躍，中幼粒細(xì)胞增加，巨核細(xì)胞系無(wú)異常。胸部X線片示雙肺散在斑片模糊影，提示雙肺感染。HRCT示雙肺多發(fā)性病變，IPH？肺炎？肺部灌洗液示肺含鐵細(xì)胞。T-spot陽(yáng)性，考慮結(jié)核感染。腦脊液常規(guī)：總細(xì)胞10×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106/L，腦脊液生化及顱腦CT未見異常。根據(jù)患兒疾病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，最后診斷IPH、癲癇、結(jié)核感染。予激素及抗結(jié)核治療后，血紅蛋白水平升高后出院。

患兒3，女，3歲1個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)血紅蛋白降低1年余”于2017-02-20入院，因皮膚黏膜蒼白于外院就診3次，無(wú)皮疹、出血點(diǎn)，無(wú)咳嗽、咳痰、黃疸。2016-02-14骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒細(xì)胞系增生減低，紅細(xì)胞系明顯減少，地中海貧血基因、血清鐵正常。2016-05-09血紅蛋白水平降至92 g/L。2016-05-10骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系增生活躍。2016-12-23外院血紅蛋白51 g/L，診斷“營(yíng)養(yǎng)性貧血”，予輸血、補(bǔ)鐵治療后貧血改善，定期復(fù)查血紅蛋白，維持在80～100 g/L，再次出現(xiàn)皮膚黏膜蒼白加重，到本院門診就診，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.92×109/L，血紅蛋白57 g/L，白小板計(jì)數(shù)382×109/L。胸部X線片示雙肺彌漫性病變，肺含鐵血黃素沉著癥？感染性病變？以“重度貧血、肺含鐵血黃素沉著癥？”收入兒科?；純杭韧鶡o(wú)反復(fù)呼吸道感染病史，無(wú)結(jié)核病史。體格檢查示：體溫37.7 ℃（肛溫），體質(zhì)量12 kg，貧血貌，無(wú)黃染，肝右肋下可觸及2 cm，其余無(wú)異常。支原體抗體1∶320（參考范圍：〈1∶40）。血清鐵5 μmol/L，

總鐵結(jié)合力72 μmol/L，血清鐵蛋白59 μg/L。溶血性貧血全套、地中海貧血基因陰性，纖維支氣管鏡：肺部灌洗液性質(zhì)紅色，可見肺含鐵巨噬細(xì)胞。肺部CT示雙肺野透亮度減低，雙肺彌漫分布斑點(diǎn)狀、斑片狀磨玻璃樣高密度灶。予激素治療后血紅蛋白維持基本穩(wěn)定后出院，并繼續(xù)口服藥物治療。

3例IPH患兒的臨床表現(xiàn)及體征見表1，檢驗(yàn)及檢查結(jié)果見表2。

2 討論

反復(fù)咯血、缺鐵性貧血、彌漫性肺浸潤(rùn)影為IPH的典型三聯(lián)征，但多數(shù)患兒無(wú)典型及特異性癥狀［1］。一項(xiàng)法國(guó)研究顯示，兒童在IPH診斷中最常出現(xiàn)的臨床特征是貧血和呼吸困難（分別為64%和68%），僅50%的患兒出現(xiàn)咯血［2］，診斷依賴于常見臨床癥狀、體征，同時(shí)排除其他疾病所致繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥。該病的發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰，分別為〈5歲和〉11歲的兒童［3］。IPH發(fā)病率為（0.24～1.23）/105，但其病死率高達(dá)50%［4］。故及時(shí)診斷、早期治療至關(guān)重要，可以改善預(yù)后。

IPH應(yīng)與以下呼吸系統(tǒng)疾病相鑒別：（1）支氣管肺炎：常見表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣促、肺部聽診可聞及干濕啰音，胸部X線片示肺部小點(diǎn)片狀陰影。不同點(diǎn)在于，IPH常有貧血、咯血癥狀，病程長(zhǎng)，經(jīng)抗感染、輸血及鐵劑治療后病情反復(fù)，而肺炎的呼吸道感染癥狀典型，不伴有貧血，病程短，抗生素治療有效，當(dāng)小兒肺炎合并營(yíng)養(yǎng)性貧血時(shí)，需與之鑒別。（2）支原體肺炎：可出現(xiàn)痰中帶血，肺部陰影，伴貧血，但支原體抗體陽(yáng)性，易被誤診。（3）支氣管擴(kuò)張：支氣管壁彈力組織、肌層及軟骨破壞，導(dǎo)致其管腔形成異常的、不可逆性擴(kuò)張、變形。主要表現(xiàn)為咳嗽、多痰，多見于晨起后或體位改變時(shí)。與IPH的相同點(diǎn)是咳嗽、咯血，但支氣管擴(kuò)張可有大量膿痰，痰液靜置后出現(xiàn)分層現(xiàn)象，胸部X線片及CT常表現(xiàn)為雜亂不規(guī)則的高密度影，線狀或雙軌征，串珠樣改變。

血液系統(tǒng)疾病為最易與IPH混淆的疾病。（1）缺鐵性貧血：是兒童常見的血液疾病，與IPH均為小細(xì)胞低色素貧血，長(zhǎng)期貧血可有氣促、杵狀指、心臟擴(kuò)大［5］，血清鐵、鐵蛋白降低，多數(shù)有網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或降低，少數(shù)可有網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。但缺鐵性貧血無(wú)咯血、咳嗽，肺部無(wú)病變，胸部X線片無(wú)異常。當(dāng)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚪档蜁r(shí)需行地中海貧血基因檢查，與地中海貧血相鑒別［6］。（2）溶血性貧血：是因各種原因?qū)е录t細(xì)胞破壞超過(guò)骨髓造血代償能力所致的一種貧血。慢性溶血性貧血，可有血紅蛋白降低、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，查體可見貧血貌，偶有皮膚黃染，肝脾大，鐵劑治療效果欠佳，需與IPH鑒別。但溶血性貧血常伴有血尿或血紅蛋白尿，胸部X線片無(wú)異常，抗人球蛋白試驗(yàn)、紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)、血紅蛋白電泳可用于鑒別。（3）慢性失血性貧血：是由于長(zhǎng)期出血所致的小細(xì)胞性貧血。兒童常見于腸道畸形、牛乳過(guò)敏、鉤蟲病等，無(wú)呼吸道感染表現(xiàn)，可行胃腸鏡及大便隱血試驗(yàn)、糞便寄生蟲檢查、食物過(guò)敏原檢查用于鑒別。

表1 3例IPH患兒臨床表現(xiàn)及體征Table 1 Clinical manifestations and physical signs of 3 cases of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis

表2 3例IPH患兒檢驗(yàn)及檢查結(jié)果Table 2 Examination results of 3 cases of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis

診斷IPH時(shí)，同樣要與繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥進(jìn)行鑒別，排除如IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血-急性腎炎綜合征、慢性心力衰竭等引起的繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥［5］。

本文3例均誤診為缺鐵性貧血，最長(zhǎng)誤診時(shí)間達(dá)6年，主要原因是每次發(fā)生貧血時(shí)血清鐵降低，鐵劑治療有效。IPH由于肺出血，鐵沉積于肺泡巨噬細(xì)胞中，不能運(yùn)轉(zhuǎn)作為合成血紅蛋白之用，血清鐵和鐵飽和度降低，易誤診為缺鐵性貧血，且補(bǔ)充鐵劑血紅蛋白水平能升高。值得一提的是，鐵蛋白常作為鐵缺乏最敏感的指標(biāo)，但在IPH中，血清鐵蛋白水平升高或正常［6］。

本文3例患兒由于缺乏特征性三聯(lián)征表現(xiàn)，被誤診為營(yíng)養(yǎng)性貧血。首先，醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足為主要原因［7］，與癥狀不典型、臨床思維局限、臨床經(jīng)驗(yàn)不足有很大關(guān)系，詳細(xì)詢問病史就能否定營(yíng)養(yǎng)性缺鐵性貧血的診斷；同時(shí)出院后定期隨訪可降低誤診率，長(zhǎng)期反復(fù)出現(xiàn)缺鐵性貧血，應(yīng)懷疑營(yíng)養(yǎng)性貧血的診斷。另外家屬重視程度不夠，治療后達(dá)到輕微療效后即自行停藥也是長(zhǎng)期誤診的原因之一。

IPH常見年齡在16歲以下，6歲以下為發(fā)病高峰［8］，年齡小，可無(wú)典型咯血癥狀，部分患兒可吞咽含血痰液［9］，胃液檢測(cè)肺含鐵血黃素巨噬細(xì)胞可為陽(yáng)性，但陽(yáng)性率低，可多次復(fù)檢。以往的研究顯示，胃液檢測(cè)含鐵血黃素巨噬細(xì)胞的靈敏度為30%，而支氣管或肺泡灌洗液的靈敏度為92%［10］。

長(zhǎng)期貧血可導(dǎo)致患兒免疫功能下降，除以上檢查外，同時(shí)需排除其他病原體感染。本文3例IPH患兒，1例合并支原體感染，1例合并結(jié)核感染，1例合并幽門螺桿菌感染，在激素治療同時(shí)要控制感染，避免感染擴(kuò)散。

綜上所述，對(duì)缺鐵性貧血原因不明或病情反復(fù)者，應(yīng)考慮IPH可能，常規(guī)進(jìn)行胸部X線片或進(jìn)一步行肺部CT檢查及纖維支氣管鏡檢查，纖維支氣管鏡灌洗液檢測(cè)到含鐵血黃素巨噬細(xì)胞可排除其他原因?qū)е碌姆蝺?nèi)出血和全身疾病，從而確診［11］。