吳曉鎰，張桂芬，鄒 音

(常熟市第一人民醫(yī)院/蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院藥劑科，江蘇 常熟 215500)

小牛脾提取物注射液(calf spleen extractive injection，CSEI)是由健康乳牛(出生24 h內(nèi))脾臟為原料經(jīng)去脂肪、凍融使細(xì)胞破碎、沉淀和超濾等提取制成的無菌水溶液，主要成分為多肽及核糖。CSEI通過激活機(jī)體非特異性免疫功能，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞增殖，升高外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，促進(jìn)造血功能恢復(fù)，有效緩解放化療所致血細(xì)胞數(shù)減少，改善患者的一般狀況，提高患者的生活質(zhì)量[1]；可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，誘生干擾素，誘導(dǎo)抗腫瘤因子釋放等，對(duì)免疫功能低下小鼠的免疫功能有增強(qiáng)作用[2]；可通過升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)，增加自然殺傷細(xì)胞數(shù)及上調(diào)T細(xì)胞亞群功能等，適用于化療患者的輔助治療[3]；聯(lián)合化療可減輕老年急性髓系白血病常見不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量[4]；對(duì)腫瘤相關(guān)性紅細(xì)胞減少癥具有明顯的治療作用[5]。故CSEI的臨床應(yīng)用較廣泛。現(xiàn)回顧性分析常熟市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)住院患者CSEI的使用情況，探討用藥合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2017年1—8月我院共365例使用CSEI的住院患者病歷。調(diào)取患者住院號(hào)、姓名、性別、費(fèi)別、年齡、科室、入院與出院時(shí)間、出院臨床診斷、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、藥品費(fèi)用及住院總費(fèi)用等資料，導(dǎo)入Excel軟件中。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者的基本情況，如性別、年齡、科室、費(fèi)用類別、住院時(shí)間及費(fèi)用等；依據(jù)患者病歷號(hào)、入院與出院時(shí)間等信息，查閱用藥醫(yī)囑及病歷記錄，對(duì)使用CSEI的適應(yīng)證、用法與用量、用藥療程、聯(lián)合用藥及藥品不良反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

CSEI說明書中的適應(yīng)證為：提高機(jī)體免疫功能，可在治療再生障礙性貧血、原發(fā)性血小板減少癥、放射線引起的白細(xì)胞減少癥、各種惡性腫瘤及改善腫瘤患者惡液質(zhì)時(shí)配合使用。其說明書中的用法與用量為：肌內(nèi)注射，1次2～8 ml，1日1次，或遵醫(yī)囑；靜脈滴注，1次10 ml，溶于0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液500 ml中，1日1次，或遵醫(yī)囑。

2 結(jié)果

2.1 使用CSEI患者的科室、性別、費(fèi)用類別分布及費(fèi)用情況

356例患者分布于9個(gè)臨床科室，主要來自腫瘤科、中醫(yī)科；職工醫(yī)?；颊咦疃啵黄骄≡嘿M(fèi)用14 070.36元，血液科患者平均住院費(fèi)用最高；平均CSEI費(fèi)用677.90元，腎內(nèi)科患者平均CSEI費(fèi)用最高，見表1。

表1 使用CSEI患者的科室、性別、費(fèi)用類別分布及費(fèi)用情況Tab 1 Distribution of department, gender, cost category and cost of CSEI patients

2.2 使用CSEI患者的年齡分布

使用CSEI患者年齡為32～92歲，平均(64.73±10.34)歲；>60～70歲患者最多，其次為>50～60歲患者，見表2。

表2 使用CSEI患者的年齡分布Tab 2 Distribution of age of CSEI patients

2.3 CSEI的用法與用量及溶劑分布

356例患者CSEI的給藥方式均為靜脈滴注，單次給藥，給藥劑量為6～10 ml；選擇的溶劑有0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和5%木糖醇注射液，溶劑用量為250～500 ml；CSEI 6 ml加入至0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注的病例最多(271例，占76.12%)，見表3。

表3 CSEI的用法與用量及溶劑分布Tab 3 Distribution of usage and dosage of CSEI patients

2.4 CSEI的使用療程分布

356例患者使用CSEI的療程為1～17 d，平均(4.80±2.87) d；療程1～5 d的患者最多，見表4?；颊咦≡簳r(shí)間為3～52 d，平均(14.61±10.11) d。

2.5 使用CSEI患者的臨床診斷

356例使用CSEI的患者中，腫瘤患者312例(占87.64%)，血細(xì)胞減少癥患者11例(占3.09%)，其他33例(占9.27%)。使用CSEI病例數(shù)排序居前10位的出院臨床診斷見表5。

表4 CSEI的使用療程分布Tab 4 Distribution of treatment course of CSEI patients

表5 使用CSEI病例數(shù)排序居前10位的出院臨床診斷Tab 5 Top 10 clinical diagnosis ranked by number of discharged cases of CSEI patients

2.6 CSEI使用的安全性

未發(fā)現(xiàn)與CSEI相關(guān)的不良反應(yīng)；有3例為CSEI與10%氯化鉀注射液配伍使用。

2.7 CSEI與其他免疫增強(qiáng)劑或相關(guān)輔助用藥的聯(lián)合應(yīng)用

存在CSEI與其他免疫增強(qiáng)劑或相關(guān)輔助用藥等聯(lián)合應(yīng)用的情況。356例患者中，CSEI與注射用復(fù)合輔酶聯(lián)合應(yīng)用的有67例(占18.82%)，CSEI與香菇多糖注射制劑聯(lián)合應(yīng)用的有44例(占12.36%)，CSEI與注射用胸腺法新聯(lián)合應(yīng)用的有1例(占0.28%)；上述提及的67例和44例患者中，包含3例CSEI同時(shí)與注射用復(fù)合輔酶、香菇多糖注射制劑聯(lián)合應(yīng)用；部分病例為CSEI與升白細(xì)胞藥、升血小板藥等聯(lián)合應(yīng)用。

3 討論

目前，針對(duì)CSEI作用機(jī)制的研究結(jié)果顯示，其可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)、促進(jìn)機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子、刺激骨髓干細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)抗腫瘤因子釋放和阻滯惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化等，可用于多種惡性腫瘤的輔助治療[2]。

3.1 用法與用量

CSEI肌內(nèi)注射給藥時(shí)，藥品說明書推薦劑量為1次2～8 ml，1日1次，或遵醫(yī)囑。本調(diào)查結(jié)果顯示，356例患者均未采用肌內(nèi)注射的給藥方式。該藥靜脈滴注給藥時(shí)，藥品說明書推薦劑量為1次10 ml，1日1次，或遵醫(yī)囑。本調(diào)查中，356例患者均采用靜脈滴注，1日1次的方式給藥，其中343例(占96.35%)患者的用藥劑量為1次6 ml，6例(占1.68%)患者的用藥劑量為1次8 ml，共349例(占98.03%)患者低于推薦劑量，該類患者所占比例高于文獻(xiàn)報(bào)道(56.62%)[6]。建議臨床按照藥品說明書推薦劑量使用，用量為2～8 ml時(shí)，可采用肌內(nèi)注射方式給藥；用量為10 ml時(shí)，采用靜脈滴注方式給藥。

3.2 溶劑種類選擇及溶劑用量

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有6例使用5%木糖醇注射液作為溶劑，該6例患者有糖尿病史或血糖偏高，因木糖醇代謝不依賴胰島素的參與，直接透過細(xì)胞參與糖代謝而不增加血糖水平，故應(yīng)用基本合理；有285例使用0.9%氯化鈉注射液、65例使用5%葡萄糖注射液作為溶劑，均符合藥品說明書的要求。靜脈滴注給藥時(shí)，藥品說明書要求CSEI 1次10 ml溶于溶劑500 ml中，藥物濃度為2.0%(ml/ml)。本調(diào)查中，有334例(占93.82%)使用CSEI 6 ml加入溶劑250 ml中(濃度為2.4%)；1例使用CSEI 8 ml加入溶劑250 ml中(濃度為3.2%)，2例使用CSEI 10 ml加入溶劑250 ml中(濃度為4.0%)，藥物濃度均高于藥品說明書的要求；有9例使用CSEI 6 ml加入溶劑500 ml中(濃度為1.2%)，5例使用CSEI 8 ml加入溶劑500 ml中(濃度為1.6%)，藥物濃度均低于藥品說明書的要求。藥物濃度過高，易致不良反應(yīng)。梁嘉欣等[6]報(bào)道，因CSEI的藥物濃度過高而發(fā)生身體突發(fā)寒戰(zhàn)、頭暈及胸悶等過敏癥狀。因?yàn)樗幬餄舛绕撸稍斐蓾B透壓相對(duì)過高，短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入血管的藥物過多，導(dǎo)致血藥濃度升高過快而發(fā)生過敏反應(yīng)。藥物濃度過低可致藥效降低，或使輸注時(shí)間延長(zhǎng)而增加不穩(wěn)定性。建議嚴(yán)格按照藥品說明書使用，藥物濃度不宜過高。

3.3 用藥療程

CSEI的說明書中未明確用藥療程。本調(diào)查中，療程最短1 d，最長(zhǎng)17 d，療程1～5 d的病例數(shù)最多(占64.61%)，其次為6～10 d(占31.46%)，平均療程為4.80 d，短于文獻(xiàn)報(bào)道的8.21 d[7]?；颊咂骄≡簳r(shí)間為14.61 d。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者用藥療程與住院時(shí)間長(zhǎng)短基本相關(guān)，因醫(yī)院對(duì)輔助用藥實(shí)施限量供應(yīng)致藥房缺貨造成部分患者療程不足或偏短。

3.4 適應(yīng)證

本調(diào)查結(jié)果顯示，CSEI大多用于腫瘤患者，共312例(87.64%)，大大高于文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]。其中，涉及肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、消化道惡性腫瘤、膀胱癌、鼻咽癌和婦科惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移癌等的輔助治療有292例(占82.02%)；涉及白血病、骨髓腫瘤及異常增生、惡性淋巴瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等的輔助治療有20例(占5.62%)。另外，CSEI用于全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜和溶血性貧血共11例(占3.09%)。上述病例的使用基本符合藥品說明書適應(yīng)證的要求。但有33例(占9.27%)用于其他疾病，涉及呼吸道感染、眩暈綜合征、冠心病或心功能不全、消化道出血或腸炎、慢性腎功能不全或急性腎盂腎炎、低蛋白血癥和帶狀皰疹等，可能存在超適應(yīng)證用藥，應(yīng)多加注意。

3.5 與免疫調(diào)節(jié)劑或相關(guān)輔助用藥的聯(lián)合應(yīng)用

3.5.1 CSEI與注射用復(fù)合輔酶聯(lián)合應(yīng)用：注射用復(fù)合輔酶是含有多種輔酶和活性物質(zhì)的復(fù)合物，其中的輔酶A、輔酶I及還原型谷胱甘肽等成分是人體內(nèi)乙?；磻?yīng)、氧化還原反應(yīng)、轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)和能量代謝的重要酶的輔酶，對(duì)體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)及能量代謝起著重要作用，與糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸β氧化、肝糖元的合成與分解、乙酰膽堿的合成、組織呼吸、能量轉(zhuǎn)移、保肝解毒及抗放射(輻射)等方面都密切相關(guān)。由于細(xì)胞內(nèi)的大多數(shù)生化反應(yīng)都是多步驟或鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，需要多種輔酶和相關(guān)活性物質(zhì)的參與。因此，注射用復(fù)合輔酶在調(diào)控和保證機(jī)體代謝順利完成、維持和恢復(fù)細(xì)胞正常功能方面起到了積極作用。劉穎等[8]報(bào)道，注射用復(fù)合輔酶在食管癌放療中的輔助治療作用明顯，可降低放療引起的血液毒性，對(duì)食管和心臟有保護(hù)作用。CSEI聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶用于惡性腫瘤的放化療、姑息治療可能有一定的輔助協(xié)同作用。但是，2種輔助用藥聯(lián)合應(yīng)用，有重復(fù)用藥之疑，應(yīng)注意輔助用藥的合理應(yīng)用，減少衛(wèi)生資源的浪費(fèi)。

3.5.2 CSEI與香菇多糖注射制劑聯(lián)合應(yīng)用：香菇多糖注射制劑為新型的具有抑制腫瘤和提高免疫功能的多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖，提高自然殺傷細(xì)胞活性，主要用于惡性腫瘤的輔助治療[9]。但CSEI與香菇多糖注射制劑聯(lián)合應(yīng)用，有重復(fù)用藥之疑。葉倩倩等[10]調(diào)查的969份病例中，免疫增強(qiáng)劑的不合理使用率為33.7%，聯(lián)合應(yīng)用的藥物品種數(shù)多也是不合理用藥情況之一。為減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，應(yīng)避免不合理的聯(lián)合用藥。

3.5.3 CSEI與注射用胸腺法新聯(lián)合應(yīng)用：注射用胸腺法新為免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑，在病毒性肝炎、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、膿毒血癥和腫瘤等疾病的治療方面均顯示出良好的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。但CSEI與胸腺法新同為免疫增強(qiáng)劑，聯(lián)合應(yīng)用似有重復(fù)用藥之疑，應(yīng)注意合理用藥。

3.6 安全性

本調(diào)查未發(fā)現(xiàn)與CSEI相關(guān)的藥品不良反應(yīng)，但有CSEI與10%氯化鉀注射液配伍使用的情況。文獻(xiàn)報(bào)道，CSEI靜脈滴注可發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[12]。故建議在用藥時(shí)應(yīng)詢問患者有無藥物過敏史，對(duì)于有過敏史或過敏體質(zhì)者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；首次用藥時(shí)，開始滴注的速度要慢，控制在10～20滴/min；注意監(jiān)測(cè)用藥過程中患者的反應(yīng)，如發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并迅速采取有效的搶救措施。另外，應(yīng)注意配伍禁忌，CSEI應(yīng)單獨(dú)使用，藥物濃度不宜過高；一旦發(fā)現(xiàn)溶液混濁、顏色異?；蛴谐恋懋愇?，瓶身細(xì)微破裂或漏氣，則不得使用。

綜上所述，我院CSEI多數(shù)用于老年、腫瘤患者，均采用靜脈滴注單次給藥，適應(yīng)證、給藥頻次基本合理，使用溶劑種類與藥品說明書基本相符，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥品不良反應(yīng)。但仍存在不合理用藥情況，如未首選肌內(nèi)注射的給藥方式、靜脈滴注濃度過高或過低、與其他免疫增強(qiáng)劑及相關(guān)輔助用藥等聯(lián)合應(yīng)用不夠經(jīng)濟(jì)、與藥物的配伍不適宜；另外，尚存在用藥劑量偏低、療程不足等情況。因此，需加強(qiáng)對(duì)CSEI等輔助用藥臨床應(yīng)用的監(jiān)管與干預(yù)，借鑒先進(jìn)、成熟的經(jīng)驗(yàn)[13-14]，嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)范用藥，確保用藥安全、合理和經(jīng)濟(jì)。