胡馨月，杜 倩

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(捷爾醫(yī)院)藥劑科，重慶 401120)

泌尿系統(tǒng)結(jié)石是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，患者會(huì)突發(fā)腰腹部劇烈疼痛，并向下腹部及會(huì)陰放射，常伴有腹脹、惡心和嘔吐，尿路癥狀常見(jiàn)尿頻、尿急和排尿困難[1]。急診科泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者以腎結(jié)石和輸尿管結(jié)石患者最為常見(jiàn)，及時(shí)有效地緩解疼痛是急診治療的關(guān)鍵。現(xiàn)對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(捷爾醫(yī)院)(以下簡(jiǎn)稱“我院”)急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

研究數(shù)據(jù)來(lái)源于我院醫(yī)院信息系統(tǒng)中2016年4月至2018年6月于急診就診的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的信息，排除診斷為“胃腸炎”“闌尾炎”及“膽結(jié)石”的患者。提取數(shù)據(jù)類型包括患者一般信息、病歷診斷信息、尿常規(guī)檢驗(yàn)信息(包括尿隱血定性檢查、尿蛋白定性檢查)和用藥情況等。采用SAS9.2軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的一般情況

通過(guò)信息篩選，共提取2 313份病歷，涉及2 097例患者，其中，男性患者1 538例(占73.34%)，女性患者559例(占26.66%)，男性患者明顯多于女性患者；18～40歲患者居多，未成年人并不多見(jiàn)，見(jiàn)表1。167例患者(占7.96%)因泌尿系統(tǒng)結(jié)石在急診科重復(fù)就診，說(shuō)明泌尿系統(tǒng)結(jié)石復(fù)發(fā)率較高，其所致急性疼痛不能通過(guò)單次就診解決。其中，138例患者就診2次，17例患者就診3次，6例患者就診4次，1例患者就診5次，3例患者就診6次，1例患者就診9次，1例患者就診10次。

表1 不同年齡段泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients with urinary calculi

2.2 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的尿常規(guī)檢查結(jié)果

2 313份病歷中，進(jìn)行尿常規(guī)檢驗(yàn)的病歷有956份(占41.33%)。956份送檢病歷中，尿隱血定性分析結(jié)果為陽(yáng)性的病歷有765份(占80.02%)，說(shuō)明大多數(shù)泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者出現(xiàn)了不同程度的尿路損傷；尿白細(xì)胞定性分析結(jié)果為陽(yáng)性的病歷有168份(占17.57%)，說(shuō)明部分泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者可能發(fā)生尿路感染；尿隱血、尿白細(xì)胞定性分析結(jié)果均為陽(yáng)性結(jié)果的病歷有137份，說(shuō)明出現(xiàn)尿路感染的患者大多有尿路損傷，但損傷程度與感染程度沒(méi)有相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表2 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的尿常規(guī)檢查結(jié)果Tab 2 Routine urine test results of patients with urinary calculi

2.3 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的診斷分布

2 313份病歷中，診斷為“輸尿管結(jié)石”的病歷最多，為627份(占27.11%)；診斷為“腎結(jié)石”的病歷有172份(占7.44%)；診斷為“結(jié)石伴感染”的病歷有156份(占6.74%)；診斷為“尿路感染”的病歷有104份(占4.50%)；另外，還有其他診斷。

2.4 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的用藥情況

2.4.1 整體用藥情況：2 313份病歷中，有用藥記錄的病歷為1 732份。鎮(zhèn)痛藥使用例次數(shù)最高(1 556例次)，主要涉及阿片類藥物(地佐辛使用例次數(shù)最高)，非甾體抗炎藥的使用較少(僅84例次)；解痙藥中，解除內(nèi)臟平滑肌痙攣和促進(jìn)結(jié)石排出的藥物間苯三酚的使用例次數(shù)較高，α受體阻斷劑坦索羅辛的使用例次數(shù)較低；用于治療尿路感染的抗菌藥物主要為左氧氟沙星，頭孢菌素類抗菌藥物的使用較少；中成藥中，熱淋清顆粒和腎石通片的使用例次數(shù)較高，見(jiàn)表3。

表3 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的用藥情況Tab 3 Application of drugs in patients with urinary calculi

2.4.2 聯(lián)合用藥情況：將1 732份病歷所用藥物按照鎮(zhèn)痛藥、解痙藥、排石類中成藥、抗菌藥物及其他分類，其中，含有鎮(zhèn)痛藥病歷1 349份(占77.89%)，含有解痙藥病歷1 120份(占64.67%)，含有排石類中成藥病歷532份(占30.72%)，含有抗菌藥物病歷440份(占25.40%)。采用聯(lián)合用藥方案的病歷共1 233份(占總病歷數(shù)的71.19%)，主要涉及鎮(zhèn)痛藥(1 053份，占聯(lián)合用藥病歷數(shù)的85.40%)和解痙藥(1 037份，占聯(lián)合用藥病歷數(shù)的84.10%)；采用單獨(dú)用藥方案的病歷共499份(占總病歷數(shù)的28.81%)，主要涉及鎮(zhèn)痛藥(296份，占單獨(dú)用藥病歷數(shù)的59.32%)為主，見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 鎮(zhèn)痛藥

腎絞痛是泌尿系統(tǒng)結(jié)石的常見(jiàn)急癥，需緊急處理。急診治療的重要目的就是及時(shí)有效地緩解患者的疼痛狀態(tài)。根據(jù)《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》[2]，針對(duì)泌尿系統(tǒng)結(jié)石腎絞痛的治療，主要包括3類藥物，即非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥和解痙藥。我院急診科使用的鎮(zhèn)痛藥主要包括中強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，如地佐辛注射液、哌替啶注射液；非阿片類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，如曲馬多注射液；有解痙排石效果的藥物，如注射用間苯三酚和消旋山莨菪堿注射液。其中，地佐辛、間苯三酚的使用頻率最高。

表4 泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者聯(lián)合用藥情況Tab 4 Drug combination in patients with urinary calculi

阿片類鎮(zhèn)痛藥中，地佐辛的使用例次數(shù)遠(yuǎn)高于哌替啶。地佐辛是苯嗎啡烷類衍生物，為新型阿片類鎮(zhèn)痛藥，是阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，對(duì)κ受體完全激動(dòng)，在人體內(nèi)吸收、分布迅速，半衰期長(zhǎng)，故其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效快且作用時(shí)間長(zhǎng)[3]；另外，地佐辛對(duì)μ受體具有激動(dòng)-拮抗作用，可減少呼吸抑制和成癮性，也能減少惡心、嘔吐的發(fā)生[4]；地佐辛無(wú)δ受體活性，很少出現(xiàn)煩躁不安、焦慮不適等狀態(tài)[5]。有研究認(rèn)為，地佐辛用于治療結(jié)石引發(fā)的腎絞痛或輸尿管絞痛安全、有效，與嗎啡相比，地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生率較低[6]，且15 mg地佐辛比10 mg嗎啡的鎮(zhèn)痛效果更佳。哌替啶與地佐辛的鎮(zhèn)痛作用相似，起效時(shí)間及維持時(shí)間均相差不大，但哌替啶致嘔吐的不良反應(yīng)更大[7]，而地佐辛成癮性和不良反應(yīng)相對(duì)較小。另外，地佐辛為第2類精神藥品，處方手續(xù)更為簡(jiǎn)單，獲取方便，也是急診科醫(yī)師傾向于使用地佐辛的重要原因之一。

曲馬多主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異性受體，其鎮(zhèn)痛效果較地佐辛弱，更易發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[8]；有研究認(rèn)為，其用于輸尿管結(jié)石所致腎絞痛的效果劣于地佐辛[9]。因此，地佐辛在急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石的鎮(zhèn)痛治療中使用例次數(shù)明顯高于哌替啶、曲馬多，可能與地佐辛處方手續(xù)簡(jiǎn)便、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效時(shí)間快且不良反應(yīng)少有關(guān)。但地佐辛的價(jià)格高于哌替啶、曲馬多，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面而言，還需更多研究證據(jù)支持地佐辛為急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的最優(yōu)選擇。

另外，盡管《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》《歐洲泌尿系結(jié)石診療指南2005》[10]等相關(guān)行業(yè)診療指南或規(guī)范中均提到，應(yīng)首選非甾體抗炎藥作為鎮(zhèn)痛治療的首選，但我院急診泌尿結(jié)石患者鎮(zhèn)痛治療時(shí)非甾體抗炎藥的使用例次數(shù)明顯低于其他類別鎮(zhèn)痛藥。這可能是因?yàn)榧痹\患者普遍病情較急，迅速鎮(zhèn)痛意愿強(qiáng)烈，非甾體抗炎藥的口服或直腸給藥方式起效較慢，而靜脈給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他給藥方式[11]；且非甾體抗炎藥不適用于有腎損傷、心力衰竭和胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的患者[12]，因此，限制了其在急診腎絞痛鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用。應(yīng)對(duì)就診患者進(jìn)行疼痛評(píng)估，對(duì)于輕中度疼痛且無(wú)使用禁忌證者，可首選非甾體抗炎藥，以減少阿片類藥物和曲馬多等管制藥品的用量。

3.2 解痙藥

解痙藥是泌尿系統(tǒng)結(jié)石伴腎絞痛急癥期的基本治療藥物之一，其作用為擴(kuò)張內(nèi)臟平滑肌，促進(jìn)結(jié)石排出。我院常用的解痙藥為山莨菪堿、間苯三酚。山莨菪堿為膽堿受體阻斷劑，主要作用于內(nèi)臟平滑肌，有助于解除輸尿管痙攣，松動(dòng)嵌頓的結(jié)石，利于結(jié)石排出[13]；但由于其阻斷M受體，在使用過(guò)程中會(huì)誘發(fā)一系列不良反應(yīng)，如排尿困難、心悸等。間苯三酚直接作用于胃腸道平滑肌和泌尿生殖道平滑肌，是親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，且能選擇性松弛痙攣的平滑肌細(xì)胞，不影響正常平滑肌細(xì)胞；靜脈滴注間苯三酚能治療結(jié)石引起的腎絞痛，并有助于結(jié)石的排出，且不會(huì)產(chǎn)生抗膽堿樣不良反應(yīng)[14]。因此，間苯三酚的使用例次數(shù)高于山莨菪堿。另外，黃體酮為性激素類藥物，但有研究認(rèn)為，其可以抑制平滑肌收縮，從而緩解痙攣，對(duì)鎮(zhèn)痛和排石具有一定的療效[15]。黃體酮注射液的說(shuō)明書適應(yīng)證為月經(jīng)失調(diào)，如閉經(jīng)和功能性子宮出血、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)(因黃體不足引起者)、經(jīng)前期綜合征，其用于泌尿系統(tǒng)結(jié)石屬于超說(shuō)明書用藥，且相關(guān)研究并非強(qiáng)證據(jù)推薦。因此，隨著醫(yī)院診療工作的規(guī)范，泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者使用黃體酮的例次數(shù)明顯少于其他有明確作用的解痙藥。α受體阻斷劑能緩解輸尿管平滑肌痙攣，對(duì)腎絞痛有一定的治療效果，但其確切療效有待更多臨床觀察[2]。

3.3 抗菌藥物

根據(jù)我院急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者尿常規(guī)檢查結(jié)果，尿隱血陽(yáng)性者占80.02%，提示大部分泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者伴有尿路損傷；白細(xì)胞陽(yáng)性者占17.57%，說(shuō)明泌尿結(jié)石患者發(fā)生尿路感染的比例不低。我院急診科針對(duì)結(jié)石伴尿路感染使用最多的抗菌藥物為左氧氟沙星，其次為頭孢他啶。尿路感染常見(jiàn)病原微生物為來(lái)自腸道的細(xì)菌，以革蘭陰性桿菌為主，60%～80%為大腸埃希菌，其他為克雷伯桿菌、糞鏈球菌等。左氧氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣，可覆蓋大多數(shù)陽(yáng)性菌、腸桿菌科細(xì)菌及部分厭氧菌，甚至對(duì)非發(fā)酵菌也有一定作用。左氧氟沙星98%以原形藥經(jīng)尿路排泄，其尿藥濃度明顯高于血藥濃度，且為濃度依賴性抗菌藥物，1日給藥1次即可[16]。盡管大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率逐年升高，但我院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果提示，大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率約為30%，左氧氟沙星仍可作為泌尿系統(tǒng)感染的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。

頭孢他啶對(duì)大腸埃希菌作用強(qiáng)大，絕大部分也以原形藥經(jīng)腎臟排泄，但是，其為時(shí)間依賴性抗菌藥物，需1日多次給藥，導(dǎo)致部分患者依從性不佳。另外，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中普遍存在頭孢菌素類抗菌藥物過(guò)度皮膚過(guò)敏試驗(yàn)等現(xiàn)象，使一部分患者存在“頭孢過(guò)敏”的陳述，也限制了頭孢菌素類抗菌藥物的使用。因此，在抗菌譜、用藥依從性和使用便利等方面綜合考慮，氟喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星為急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石伴感染的首選抗感染藥。

不同于其他藥物排除結(jié)石后即可結(jié)束療程，抗感染治療一般需多日給藥，以達(dá)到細(xì)菌清除。因此，將抗感染藥按照注射劑型與口服劑型區(qū)分，分析患者院內(nèi)院外的服藥傾向。所有患者的抗感染治療均以左氧氟沙星為主；在院治療患者給予注射劑型的抗菌藥物，一部分院外繼續(xù)口服左氧氟沙星序貫治療，還有小部分患者使用頭孢菌素類抗菌藥物治療，院外繼續(xù)口服頭孢菌素類抗菌藥物。

建議加強(qiáng)急診泌尿結(jié)石伴感染患者的細(xì)菌送檢，監(jiān)測(cè)其主要致病菌的耐藥率，促進(jìn)氟喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用。

3.4 排石類中成藥

常用的輔助結(jié)石排出類中成藥如腎石通片、熱淋清顆粒也具有較高使用頻率。中醫(yī)理論中，泌尿系統(tǒng)結(jié)石的中醫(yī)病因病機(jī)主要是下焦?jié)駸?、腎氣虧虛和下焦瘀滯。根據(jù)中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，下焦?jié)駸峒骛鰷C的主要表現(xiàn)為腰痛或腹痛或小便濕痛，伴尿中帶血，次要表現(xiàn)為排尿中斷，解時(shí)刺痛難忍，大便秘結(jié)，腹脹、惡心及嘔吐等，治療上應(yīng)給予清利濕熱、利尿通淋和消堅(jiān)化石。腎石通片由金錢草、王不留行、萹蓄、瞿麥、雞內(nèi)金、海金沙、丹參、延胡素、木香和牛膝等10味中藥組成。其中，金錢草可清利濕熱、通淋消腫，抑制一水草酸鈣結(jié)晶的生長(zhǎng)；王不留行可利尿，以增加輸尿管蠕動(dòng)；兩者合用，可清利濕熱、活血通淋，利于結(jié)石排出。萹蓄、瞿麥、雞內(nèi)金和海金沙有消堅(jiān)化石、通淋的功效；丹參、延胡素和木香有祛瘀、行氣和止痛的功效；牛膝可逐淤通經(jīng)、利尿通淋[17]。諸藥合用，共奏清熱利濕、活血止痛和化石排石的功效，可以有效縮小結(jié)石體積，減少結(jié)石數(shù)量，快速緩解泌尿系統(tǒng)結(jié)石癥狀[18]。熱淋清顆粒是以貴州苗藥頭花蓼為原料制備的純中藥制劑， 具有清熱瀉火、利尿通淋的功效，通過(guò)增加尿流量，促使輸尿管蠕動(dòng)，以促進(jìn)小結(jié)石的排出。熱淋清顆粒還具有一定的抗感染功效，可用于尿路感染和尿急、尿痛的輔助治療[19]。因此，使用中成藥輔助治療可能會(huì)加快泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的病情緩解，但其有效性仍需較大規(guī)模的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.5 其他藥物及聯(lián)合用藥

急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者使用較多的還有消化系統(tǒng)用藥。其中，甲氧氯普胺可用于對(duì)癥治療患者出現(xiàn)的惡心、嘔吐癥狀。質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑的主要適應(yīng)證為消化性潰瘍病、胃食管反流、咽喉反流、巴雷特食管、應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防及胃泌素瘤。診斷為泌尿系統(tǒng)結(jié)石的患者使用質(zhì)子泵抑制劑，可能是用于疼痛所致的應(yīng)激性惡心、嘔吐，針對(duì)此種情況給予對(duì)癥治療即可，除非患者既往存在消化道潰瘍等相關(guān)病癥，應(yīng)激可能加重消化道癥狀，否則使用質(zhì)子泵抑制劑的合理性有待商榷。

部分患者伴有肉眼可見(jiàn)血尿，因此，有部分病歷使用了止血藥卡絡(luò)磺鈉。該藥主要作用于毛細(xì)血管破裂導(dǎo)致的出血，對(duì)于結(jié)石損傷尿路導(dǎo)致的血尿具有一定的作用。

急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的藥物治療以聯(lián)合用藥為主，單獨(dú)用藥主要涉及鎮(zhèn)痛藥，說(shuō)明病情輕微的患者，可能處于結(jié)石即將排出或剛排出后的疼痛狀態(tài)，僅給予鎮(zhèn)痛治療即可。隨著合用藥物種類的增多，鎮(zhèn)痛和解痙治療成為基礎(chǔ)治療，排石類中成藥、抗菌藥物的使用也逐漸增多，說(shuō)明病情嚴(yán)重者伴發(fā)感染的可能性更大。

總之，我院急診泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的用藥治療中，針對(duì)急性腎絞痛使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和解痙藥，針對(duì)尿路感染使用抗菌藥物，針對(duì)應(yīng)激性消化道反應(yīng)給予質(zhì)子泵抑制劑，并給予排石類中成藥輔助治療，用藥基本合理。但仍需加強(qiáng)質(zhì)子泵抑制劑的適應(yīng)證審查，同時(shí)需開(kāi)展更多臨床研究，進(jìn)一步證實(shí)用藥方案是否最適宜并符合經(jīng)濟(jì)學(xué)原則。