孔令希，王紅梅，邱 峰，單雪峰

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)的治療藥物包括甲鈷胺、肌醇、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、前列腺素E1、依帕司他和α-硫辛酸等，各藥的臨床治療效果有所差異[1]。近年來(lái)，隨著抗氧化劑硫辛酸的治療效果逐漸得到認(rèn)可，臨床上采用α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療DPN的研究也越來(lái)越多。但國(guó)內(nèi)外針對(duì)兩者聯(lián)合治療DPN療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍十分缺乏。因此，本研究通過(guò)文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的臨床療效及安全性，以期為臨床合理用藥提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象：符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)生周圍神經(jīng)病變。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患者單獨(dú)使用甲鈷胺治療，觀察組患者采用α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治療總有效率。顯效，患者自覺(jué)癥狀消失，腱、膝反射明顯好轉(zhuǎn)或基本恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conductive velocity，NCV)增加≥5 cm/s；有效，患者自覺(jué)癥狀明顯減輕，腱、膝反射有所好轉(zhuǎn)但未完全恢復(fù)正常，NCV增加<5 cm/s；無(wú)效，患者自覺(jué)癥狀無(wú)改善，腱、膝反射無(wú)好轉(zhuǎn)，NCV無(wú)明顯改變；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)次要結(jié)局指標(biāo)包括腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conductive velocity，MNCV)、腓淺神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conductive velocity，SNCV)和藥品不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)及綜述；非靜脈途徑給藥的研究；療程<2周及>4周的研究；使用了擴(kuò)張血管或改善循環(huán)等其他藥物的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、the Cochrane Library和EMBase等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年9月。中文檢索詞為“α-硫辛酸”“甲鈷胺”和“糖尿病周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞為“α-lipoic acid or thioctic acid”“mecobalamin or methylcobalamin”和“diabetic peripheral neuropathy or DPN”。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)信息和資料(包括文獻(xiàn)基本信息、研究對(duì)象信息、干預(yù)措施和評(píng)價(jià)指標(biāo)等)，完成后交叉核對(duì)和討論。采用常用的Jadad量表[2]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，該量表按照研究是否為RCT及其隨機(jī)方法、是否為盲法以及是否報(bào)告研究對(duì)象脫落來(lái)評(píng)分，三者均符合各加1分；若隨機(jī)方法正確、盲法有詳細(xì)表述且描述正確再分別加1分，最高分5分；總分1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane Library網(wǎng)站提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)表示，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，可能的發(fā)表偏倚用倒漏斗圖描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)1 570篇，其中，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)338篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)篇533，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)377篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)288篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)共34篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，保留文獻(xiàn)594篇；閱讀文章題目和摘要后，排除綜述、非臨床試驗(yàn)研究及其他不符合研究目的的文獻(xiàn)，保留文獻(xiàn)142篇。閱讀全文，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，排除非隨機(jī)研究22篇，研究對(duì)象不符合要求、非甲鈷胺為對(duì)照或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物等干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)59篇，排除結(jié)局指標(biāo)不符合的文獻(xiàn)31篇，排除數(shù)據(jù)不完整或未提供相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)12篇，最終納入文獻(xiàn)18篇[3-20]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

18篇文獻(xiàn)[3-20]共涉及1 728例患者，其中，觀察組患者867例，對(duì)照組患者861例；均給予糖尿病常規(guī)治療；對(duì)照組患者給予甲鈷胺0.5或1.0 mg，靜脈注射，1日1次；觀察組者患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸600 mg，靜脈滴注，1日1次；療程均在2～4周范圍內(nèi)，見(jiàn)表1。18篇文獻(xiàn)均為RCT，其中，2篇文獻(xiàn)[12，17]報(bào)告了隨機(jī)分組的具體操作和方法，其余文獻(xiàn)均未具體描述隨機(jī)分組方法；所有文獻(xiàn)均未提出是否采用盲法，均未報(bào)告病例失訪、退出情況。因此，2篇文獻(xiàn)[12，17]評(píng)分為2分，其余文獻(xiàn)評(píng)分均為1分，納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：18篇文獻(xiàn)[3-20]均報(bào)告了臨床治療總有效率，共1 728例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.43，95%CI=3.36～5.85，P<0.000 01)，見(jiàn)圖1。根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析，不同療程亞組(2、3和4周)中，觀察組患者的總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)表2。根據(jù)甲鈷胺劑量進(jìn)行亞組分析，兩個(gè)劑量亞組(0.5、1.0 mg)中，觀察組患者的總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)表3。

2.3.2 NCV：(1)11篇文獻(xiàn)[3，5，9-13，15，17-18，20]報(bào)告了治療前后腓總神經(jīng)MNCV測(cè)定結(jié)果，各研究結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者腓總神經(jīng)MNCV明顯快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.75，95%CI=3.47～8.03，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。(2)3篇文獻(xiàn)[10-11，18]報(bào)告了治療前后腓淺神經(jīng)SNCV測(cè)定結(jié)果，各研究結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者腓淺神經(jīng)SNCV明顯快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.87，95%CI=0.45～9.82，P=0.03<0.05)，見(jiàn)圖3。

2.3.3 安全性：18篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)[8-10，15-16]詳細(xì)描述了藥品不良反應(yīng)，其中，對(duì)照組患者中發(fā)生頭痛2例，惡心1例；觀察組患者中發(fā)生硫辛酸輸注時(shí)局部疼痛2例，輸注時(shí)局部疼痛3例(未寫(xiě)明輸注何種藥品)，頭痛1例，皮疹1例，惡心1例，頭暈1例；5篇文獻(xiàn)[4，6，13，17，20]記錄研究中均未發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)；其他文獻(xiàn)未提及藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.4 發(fā)表偏倚

以總有效率的OR繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，倒漏斗圖對(duì)稱性較好，提示分析結(jié)果無(wú)較大偏倚，見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①總有效率；②腓總神經(jīng)MNCV；③腓淺神經(jīng)SNCV

Note：①total efficiency; ②MNCV of common peroneal nerve;③SNCV of superficial peroneal nerve

圖1 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta analysis forest plot for comparison of total effective rate between two groups

表2 兩組患者總有效率比較的不同療程亞組Meta分析結(jié)果Tab 2 Sub-group meta-analysis results of different courses of treatment for total effective rate between two groups

表3 兩組患者總有效率比較的甲鈷胺不同劑量亞組Meta分析結(jié)果Tab 3 Sub-group meta-analysis results for comparison of total effective rate of different dose of mecobalamin between two groups

圖2 兩組患者腓總神經(jīng)MNCV比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta analysis forest plot for comparison of MNCV of common peroneal nerve between two groups

圖3 兩組患者腓淺神經(jīng)SNCV比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta analysis forest plot for comparison of SNCV of superficial peroneal nerve between two groups

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of total efficiency

3 討論

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺對(duì)比單獨(dú)使用甲鈷胺治療DPN的療效與安全性，最終納入18篇文獻(xiàn)，共1 728例患者。Meta分析結(jié)果顯示，α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的總有效率顯著高于單獨(dú)使用甲鈷胺。腓總神經(jīng)MNCV、腓淺神經(jīng)SNCV在肌電圖測(cè)定中的敏感度相對(duì)較高，能更好地反映NCV的變化及干預(yù)措施對(duì)DPN的治療效果[21-22]。因此，本研究選取腓總神經(jīng)MNCV、腓淺神經(jīng)SNCV作為次要療效評(píng)定指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥改善腓總神經(jīng)MNCV、腓淺神經(jīng)SNCV的效果更佳。總體而言，α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合應(yīng)用在改善DPN的療效方面優(yōu)于單獨(dú)使用甲鈷胺。

α-硫辛酸與甲鈷胺的藥理作用不同，前者主要通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制發(fā)揮作用，后者通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多種物質(zhì)的代謝合成而改善神經(jīng)傳導(dǎo)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可在一定程度上達(dá)到增效目的，可更好地緩解和改善DPN的癥狀，此點(diǎn)可合理解釋聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單獨(dú)使用甲鈷胺。同時(shí)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果也為兩者聯(lián)合應(yīng)用的療效提供了一定的循證學(xué)依據(jù)。

安全性方面，兩組患者在治療過(guò)程中均出現(xiàn)了個(gè)別癥狀輕微的藥品不良反應(yīng)，但未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，提示兩種治療方案的安全性均較好。

最后，本研究納入的文獻(xiàn)雖均為RCT，但數(shù)量不多，大部分文獻(xiàn)納入的病例數(shù)較少，且文獻(xiàn)質(zhì)量整體不佳，研究結(jié)果不可避免存在偏倚可能。為得到更高質(zhì)量、更可靠的Meta分析結(jié)果，今后還需開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心和大樣本的RCT。