李永旺，云托亞，烏新林

(1.呼和浩特市第一醫(yī)院外二科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030)

胃癌是臨床常見惡性消化道腫瘤，患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良情況，胃癌根治術(shù)是該病的重要治療手段。但手術(shù)創(chuàng)傷及手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，使患者機(jī)體免疫功能低下，表現(xiàn)為白細(xì)胞介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平升高，γ干擾素(IFN-γ)及白細(xì)胞介素2(IL-2)水平降低，且免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)及免疫球蛋白G(IgG)水平普遍過低。胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥較多，如腸梗阻、腸粘連、胃食管反流及傾倒綜合征等，會(huì)加重患者機(jī)體負(fù)擔(dān)，使預(yù)后不良[1-2]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)是改善手術(shù)患者免疫功能的重要途徑，目前我國(guó)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用率較腸外營(yíng)養(yǎng)低，在營(yíng)養(yǎng)支持起始時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)配方上還存在爭(zhēng)議。一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)比較，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能更快促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，降低并發(fā)癥發(fā)生率。目前，術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝、提高免疫功能和調(diào)節(jié)手術(shù)所致免疫抑制的重要手段，在國(guó)外應(yīng)用廣泛[3]。免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是富含谷氨酰胺、精氨酸及核苷酸等的營(yíng)養(yǎng)支持方法，能顯著改善免疫功能，促進(jìn)愈合，降低并發(fā)癥發(fā)生率。目前，早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在我國(guó)胃癌根治術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用少，其效果有待深入研究。本研究探討了早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)胃癌患者術(shù)后免疫狀態(tài)和預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月至2017年5月呼和浩特市第一醫(yī)院收治的擬行胃癌根治術(shù)的患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者及其家屬均簽署知情同意書；經(jīng)組織病理學(xué)、臨床特征及細(xì)胞學(xué)等診斷為胃癌，并符合胃癌根治術(shù)指征；年齡18～75歲；營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(2002NRS)得分≥3分；術(shù)前未使用影響血清蛋白水平的藥物和免疫增強(qiáng)佐劑[4-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急診手術(shù)、新輔助化療或放療、合并慢性心血管疾病及代謝性疾病者；感染者；腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者[6-7]。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組38例；分組人員不參與后續(xù)研究，患者及醫(yī)療、護(hù)理人員對(duì)治療方法差異不知情。觀察組患者中，女性20例，男性18例；平均(58.32±3.12)歲；體質(zhì)量(18～27) kg/m2，平均(23.12±2.14) kg/m2；平均卡氏評(píng)分(73.20±2.12)分；TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期10例，Ⅳ期9例。對(duì)照組患者中，女性19例，男性19例；平均(56.69±2.98)歲；體質(zhì)量(19～28) kg/m2，平均(23.51±1.92) kg/m2；平均卡氏評(píng)分(72.08±1.92)分；TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期13例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組患者行早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，對(duì)照組患者行全腸外營(yíng)養(yǎng)。兩組患者均根據(jù)體質(zhì)量，靜脈注射復(fù)方氨基酸和谷氨酰胺，每日給予20～30 kcal/kg能量(脂肪與碳水化合物供能比為1 ∶ 2)；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量提供非蛋白熱量104.6 kJ/(kg·d)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者于術(shù)后1 d經(jīng)中心靜脈置管給予脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液1 440 ml，與相應(yīng)劑量胰島素配制，1日1次，每日使用本品至少12 h，至少治療5 d。觀察組患者于術(shù)后24 h內(nèi)經(jīng)鼻腸管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑(TPF-T)(規(guī)格：500 ml)，第1日給予1/2的全量(全量為2 000～3 000 ml)，根據(jù)耐受情況(腹瀉、腹脹及嘔吐等情況)決定是否在第2日追加至全量，至少治療5 d。營(yíng)養(yǎng)支持中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者的血糖水平，確保隨機(jī)抽查血糖<11.1 mmol/L，若超出該范圍及時(shí)給予適量胰島素控制，在達(dá)到最大劑量前，缺乏的能量均由腸外營(yíng)養(yǎng)制劑提供。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)前1 d及術(shù)后8 d抽取患者空腹外周血5 ml，采用放射免疫分析法檢測(cè)IFN-γ、TNF-α、IL-10及IL-2水平，試劑盒均為人細(xì)胞因子檢測(cè)試劑盒，由武漢華美生物工程有限公司提供。采用免疫散射比濁法檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)，包括血清總蛋白(TP)、血清前白蛋白(PA)及白蛋白(ALB)水平。采用美國(guó)Beckman Coulter公司800全自動(dòng)特定蛋白分析儀和配套試劑檢測(cè)外周血IgA、IgM及IgG水平。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD8+、CD4+，計(jì)算CD4+/CD8+，檢測(cè)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)及自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)水平。觀察兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況及1年無進(jìn)展生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后免疫細(xì)胞亞群水平比較

術(shù)前1 d，兩組患者CD8+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后8 d，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞水平明顯高于治療前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CD8+水平與治療前及對(duì)照組治療后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后免疫細(xì)胞亞群水平比較Tab 1 Comparison of levels of immune cell subset between two groups before and after operation

2.2 兩組患者手術(shù)前后IgA、IgM及IgG水平比較

術(shù)前1 d，兩組患者IgA、IgM及IgG水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后8 d，觀察組患者IgA、IgM及IgG水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者手術(shù)前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)水平比較

術(shù)前1 d，兩組患者TP、PA及ALB水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后8 d，觀察組患者上述指標(biāo)水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者手術(shù)前后IgA、IgM及IgG水平比較Tab 2 Comparison of IgA, IgM and IgG levels between two groups before and after operation g/L)

2.4 兩組患者手術(shù)前后炎性因子水平比較

術(shù)前1 d，兩組患者IL-10、TNF-α及INF-γ、IL-2水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后8 d，觀察組患者IL-10、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，IFN-γ、IL-2水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者手術(shù)前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of indices of nutritional status between two groups before and after operation g/L)

表4 兩組患者手術(shù)前后炎性因子水平比較Tab 4 Comparison of inflammatory factor levels between two groups before and after operation pg/ml)

注：與術(shù)前1 d比較，*P<0.05

Note: vs. 1 day before operation,*P<0.05

2.5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及1年無進(jìn)展生存情況比較

觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，術(shù)后1年無進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及1年無進(jìn)展生存情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of postoperative complications and 1-year progression-free survival rates between two groups [cases (%)]

3 討論

腸外營(yíng)養(yǎng)支持經(jīng)中心靜脈輸注營(yíng)養(yǎng)液，吸收好，安全性較高，在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但部分研究結(jié)果顯示，該方法容易引發(fā)感染，刺激血管，延遲胃腸功能恢復(fù)，進(jìn)一步引發(fā)導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥、血管性靜脈炎和肝損傷等，長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)可能導(dǎo)致患者胃腸功能紊亂、腸道菌群失調(diào)，引發(fā)腸源性感染等相關(guān)疾病[8-9]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持能降低感染及并發(fā)癥發(fā)生率，更有效地控制血糖，減少或預(yù)防細(xì)菌易位，成為越來越多醫(yī)院首選的營(yíng)養(yǎng)支持方式。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是在患者入院或外科手術(shù)后48 h內(nèi)進(jìn)行，能減少并發(fā)癥，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)；而免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)富含免疫增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，能進(jìn)一步增強(qiáng)患者的免疫功能，促進(jìn)傷口愈合，提高腸道屏障功能，因此備受關(guān)注[10]。

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞水平是臨床常用免疫功能指標(biāo)。當(dāng)患者處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)、腸道免疫功能被破壞的情況下，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受損，表現(xiàn)為CD4+、CD8+變化，部分患者術(shù)前有CD4+/CD8+降低甚至倒置現(xiàn)象，提示機(jī)體免疫功能被嚴(yán)重抑制[11]。CD4+、NKT細(xì)胞水平在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)方面具有重要作用，是免疫功能強(qiáng)弱反應(yīng)的重要指標(biāo)；NK細(xì)胞完全活化需要一些表面受體與配體結(jié)合，CD27和CD28是免疫細(xì)胞表面共刺激分子，免疫細(xì)胞活化伴隨其表面活性標(biāo)志物水平升高及細(xì)胞表面共抑制分子動(dòng)態(tài)變化[12-13]。本研究中，術(shù)后8 d，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞水平明顯高于治療前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更利于免疫恢復(fù)，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)。考慮是因?yàn)槊庖吣c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑中富含RNA、精氨酸及ω-3不飽和脂肪酸，患者處于精氨酸、谷氨酰胺缺乏狀態(tài)，機(jī)體免疫功能低下，通過補(bǔ)充免疫性營(yíng)養(yǎng)制劑能改善這種狀態(tài)；其中補(bǔ)充的谷氨酰胺是腸道內(nèi)參與免疫反應(yīng)細(xì)胞的能量來源，可促使腸道分泌型免疫球蛋白水平提高，維持腸道上皮完整性，預(yù)防腸黏膜萎縮等并發(fā)癥[14-15]。本研究中，觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組也與此有關(guān)。IgA、IgM及IgG水平過高提示可能存在感染，過低提示存在免疫功能低下。胃癌患者本身存在營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下的情況，根治術(shù)帶來的創(chuàng)傷導(dǎo)致其免疫功能進(jìn)一步降低，IgA、IgM及IgG水平普遍過低。本研究中，觀察組患者IgA、IgM及IgG水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組患者的免疫功能得到提高，即早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有利于改善胃癌根治術(shù)患者術(shù)后免疫功能。此外，本研究觀察了炎性因子IL-10、TNF-α、IFN-γ及IL-2水平的變化。IL-2主要來自活化T細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)中有重要作用的細(xì)胞因子，能激活免疫細(xì)胞，促使B細(xì)胞及T細(xì)胞增殖和分化，提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力；IFN-γ能在適應(yīng)性和固有性免疫殺傷病毒及胞內(nèi)細(xì)菌感染中發(fā)揮重要作用，具有較強(qiáng)抗腫瘤機(jī)制；IL-10參與免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，是抑制免疫和促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子[16-17]。根治術(shù)引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、應(yīng)激反應(yīng)、腸道黏膜損傷及菌群易位等，導(dǎo)致促炎因子釋放，造成術(shù)后患者免疫功能抑制和并發(fā)癥的發(fā)生，為殘留惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供條件，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)[18-19]。本研究中，術(shù)后8 d，觀察組患者IL-10、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，IFN-γ、IL-2水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更能改善患者免疫功能，緩解輕微炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。其原因可能為ω-3不飽和脂肪酸影響花生四烯酸代謝，從而調(diào)節(jié)免疫功能，緩解炎癥反應(yīng)[20]。并發(fā)癥的發(fā)生情況是評(píng)估患者術(shù)后生活質(zhì)量的重要指標(biāo)。本研究中，觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，術(shù)后1年無進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥更少，生活質(zhì)量更高，預(yù)后更好。上述研究結(jié)果證明了早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更有利于胃癌根治術(shù)患者的術(shù)后預(yù)后。此外，觀察組患者TP、PA及ALB水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善程度優(yōu)于對(duì)照組。這與早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)改善患者免疫功能，緩解炎癥反應(yīng)，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥，促進(jìn)傷口恢復(fù)，促進(jìn)機(jī)體自身抗腫瘤作用等有關(guān)。

綜上所述，早期免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能改善胃癌患者術(shù)后的免疫功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高1年無進(jìn)展生存率。