程 柳，鄔 濤，王 浩

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、治療困難、易復(fù)發(fā)等特點。目前外科手術(shù)切除仍是治療肝癌的首選，但部分患者就診時已屬中晚期，不具備手術(shù)指征，此時延長患者生存時間、改善生活質(zhì)量成為治療的原則[1]。TACE可通過栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤缺血、壞死，同時注入化療藥物發(fā)揮局部抗腫瘤作用；RFA是在CT或超聲等影引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺，通過高頻電流作用使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，達(dá)到滅活腫瘤的目的[2-3]。近年來，TACE與RFA聯(lián)合治療模式開始應(yīng)用與臨床，治療效果不盡相同[4-5]。本研究研討了RFA聯(lián)合TACE治療肝癌的療效，以及影響聯(lián)合治療效果的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2012年4月～2014年12月醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝細(xì)胞癌臨床治療指南》中肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；病灶直徑≥5 cm；治療前行腹部CT、B超、血常規(guī)、腎功能等檢查，未見其他明顯異常；肝功能Child-Pugh分級低于C級；具有可測量的疾病病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝內(nèi)彌漫性病灶；不耐受手術(shù)者。共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者72例，其中男52例，女20例，年齡 33～76（48.56±8.74）歲。 所有患者均先行TACE治療，TACE術(shù)后1～4 w行經(jīng) B超引導(dǎo)下RFA治療。

1.2 治療方法 術(shù)前患者均行常規(guī)血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、甲胎蛋白、彩超及肝臟CT、MRI等檢查，觀察腫瘤大小、位置、形態(tài)、浸潤范圍及其與周圍血管之間的關(guān)系，結(jié)合患者具體情況確定治療方案。

TACE：術(shù)前禁食4～6 h，采用改良Seldinger術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動脈穿刺并插管，行肝腹動脈及肝動脈造影，明確腫瘤及相關(guān)供血動脈后行TACE治療。化療藥物：表阿霉素 30 mg，5-氟尿嘧啶 0.75～1.0 g，順鉑60～80 mg，絲裂霉素 10 mg，選用其中 2～3 種化療藥物；栓塞劑：超液化碘化油或碘化油與表阿霉素等混合的乳化劑。將化療藥物及栓塞劑混合均勻后，經(jīng)由微導(dǎo)管注入載瘤動脈行化療栓塞，至載瘤動脈血流停滯為止。栓塞結(jié)束后，再行肝動脈造影，評估栓塞程度及肝動脈分支血流情況。

RFA：采用美國Anigio Dynamic公司RITA500X型射頻腫瘤消融系統(tǒng)，最大輸出功率200 W，頻率460 kHz；采用 Anigio Dynamic公司StarBurst射頻針，日立公司ALOKA彩色多普勒超聲診斷儀。根據(jù)治療前CT所示病灶位置，進(jìn)行超聲定位并選擇穿刺位置、進(jìn)針方法及進(jìn)針深度?；颊呔致楹?，根據(jù)病灶位置及大小布針，選擇適宜的消融參數(shù)，每次消融時間 10～15 min；對直徑較?。ā?cm）的病灶，可采用單點單次治療；對直徑較大的病灶，行多針、多點疊加治療，盡可能徹底毀損腫瘤及周圍可能侵襲的組織。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般臨床資料：收集患者性別、年齡、肝功能分級、是否合并肝硬化、腫瘤位置及手術(shù)史等資料。（2）術(shù)后隨訪資料：術(shù)后定期復(fù)查及隨訪，以定期門診隨訪為主，監(jiān)測患者血清甲胎蛋白水平、射頻灶變化及相關(guān)并發(fā)癥，第一年每3個月復(fù)查一次，第二年每1個月復(fù)查一次，第3年及以后每半個月復(fù)查一次。按照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評定療效[7]；遠(yuǎn)期療效以3年內(nèi)生存率評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件分析，單因素分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗，對有統(tǒng)計學(xué)意義的因素采用Cox多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析 72例中，治療后完全緩解（CR）22（30.56%）例，部分緩解（PR）38（52.78%）例，穩(wěn)定（SD）10（13.89%）例；進(jìn)展（PD）2（2.78%）例；客觀有效率（ORR）為 83.33%，疾病控制率（DCR）為97.22%；39例術(shù)后出現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）明顯升高，但無膽管狹窄、膽紅素明顯升高、肝膿腫、肝內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生?；颊呔@得定期復(fù)查及隨訪，隨訪時間截止至2017年12月，患者生存時間為5～58個月，中位生存時間為28個月；1、2、3年累計生存率為88.89%、77.78%、58.33%。

2.2 單因素分析 不同肝功能Child-Pugh分級、數(shù)目、手術(shù)史、術(shù)前甲鈣蛋白水平患者生存率比較有顯著差異（P＜ 0.05，表 1）。

2.3 多因素分析Cox多因素分析結(jié)果顯示，肝功能Child-Pugh分級、腫瘤直徑、數(shù)目是影響患者預(yù)后的獨立危險因素（表2）。

3 討論

TACE可通過動脈注射抗癌藥物及栓塞劑導(dǎo)致腫瘤發(fā)生缺血性壞死，從而延長患者生存期，目前TACE療法已成為國內(nèi)外公認(rèn)較為成熟的不可切除肝癌首選治療方法[8]。TACE治療機制是基于肝臟豐富的血供系統(tǒng)，通過栓塞靶血管的同時，可注入化療藥物殺死癌細(xì)胞。相比于傳統(tǒng)化療方法，經(jīng)肝動脈治療局部化療藥物濃度高，可避免全身大劑量用藥及首過清除效應(yīng)，降低化療副作用[9]。盡管TACE應(yīng)用廣泛，但由于肝臟解剖結(jié)構(gòu)變異較多，腫瘤血供豐富，術(shù)后栓塞不完全、栓塞血管再通及側(cè)支循環(huán)形成等原因，仍可能引起術(shù)后復(fù)發(fā)，影響治療遠(yuǎn)期療效[10]。

表1 影響患者預(yù)后的單因素分析（n=72）

表2 影響患者生存率的多因素分析

近年來，局部微創(chuàng)治療技術(shù)的興起為不可切除肝癌患者提供了新的治療途徑，在一定程度上可彌補了TACE的不足，二者聯(lián)合使肝癌治療有了新的突破。RFA治療肝癌的機制是通過影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)將電極直接插入腫瘤組織，通過高頻電流使組織離子隨電流方向發(fā)生振動，使電極周圍組織離子相互摩擦并產(chǎn)生熱量，溫度達(dá)到70℃時，腫瘤組織可發(fā)生凝固性壞死。研究表明，RFA治療除可直接毀損腫瘤組織外，還可通過刺激機體免疫功能，促進(jìn)機體抗腫瘤作用[11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后，ORR為83.33%，DCR為97.22%，遠(yuǎn)期中位生存時間為28個月，提示聯(lián)合治療具有較好的近遠(yuǎn)期療效。但目前臨床上關(guān)于兩者聯(lián)合治療肝癌療效研究不盡相同，高飛等[12]研究表明，RFA聯(lián)合TACE治療肝癌客觀有效率及疾病控制率分別為91.40%及100.00%，術(shù)后中位生存時間為22個月；而鄔振國等[13]研究證實RFA聯(lián)合TACE治療客觀有效率及疾病控制率分別為67.31%及90.38%，其差異可能與病變組織差異、患者病灶對治療敏感性差異所致，可通過擴大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步驗證。

肝癌患者預(yù)后是評估治療效果的重要內(nèi)容，探究影響預(yù)后的因素，對指導(dǎo)治療及預(yù)后預(yù)測具有重要臨床意義。本研究證實，肝功能Child-Pugh分級、腫瘤直徑、數(shù)目與患者預(yù)后相關(guān)。既往研究表明，肝癌患者死亡原因多不是肝癌本身，而是肝衰竭或門脈高壓癥引起的嚴(yán)重出血，多數(shù)患者在治療時肝臟儲備功能有限，相較于低肝功能分級患者來說，分級較高的患者預(yù)后效果更差[14]。這一結(jié)果提示，在進(jìn)行治療時，盡可能提高患者肝功能可改善患者預(yù)后。沈裕厚等[15]報道，腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤大小相關(guān)性最高，腫瘤數(shù)量也是局部復(fù)發(fā)相關(guān)因素，單個病變或腫瘤直徑較小的患者具有更好的預(yù)后效果；黃志剛等[16]研究顯示，完全消融壞死率與腫瘤直徑相關(guān)，可能與大腫瘤需要更高的布針準(zhǔn)確度、難度加大有關(guān)；而相較于多個病灶，單個病灶更易控制。

綜上所述，RFA聯(lián)合TACE對肝癌具有較好的治療效果，肝功能Child-Pugh分級、腫瘤直徑、數(shù)目是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。