何 煊，周 娟，周德江，徐 輝

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有100萬(wàn)新發(fā)現(xiàn)的胃癌患者，因胃癌死亡的人數(shù)多達(dá)80萬(wàn)人/年[1-2]。目前，手術(shù)是治療胃癌的主要手段，但5年生存率僅為20%～30%[3]。新輔助FOLFOX6化療雖可提高患者的腫瘤切除率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[4-5]，但隨著化療的進(jìn)行，患者易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致后期化療療效降低[6]。因此，探究胃癌患者化療過(guò)程中的耐藥機(jī)制，提高手術(shù)+化療的療效備受關(guān)注。本研究在觀察新輔助FOLFOX6化療聯(lián)合腹腔鏡根治術(shù)對(duì)胃癌的臨床療效的基礎(chǔ)上，探究了該治療方案對(duì)炎性因子水平和survivin等蛋白表達(dá)水平的影響，以闡明其耐藥機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例資料 103例胃癌患者均選自醫(yī)院2016年10月～2018年4月收治的患者，在患者入組時(shí)，采用奇偶數(shù)法分為觀察組（n=52）與對(duì)照組（n=51），兩組一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05，表1）。入組前均向患者或其監(jiān)護(hù)人告知本研究?jī)?nèi)容，并取得同意，簽署了同意書(shū)。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)超聲胃鏡活組織病理學(xué)、CT檢查及病理學(xué)檢查確診為胃癌；（2）肝、腎、骨髓功能達(dá)標(biāo)；（3）體能狀態(tài)達(dá)標(biāo)，且可以耐受化療藥物；（4）既往無(wú)化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）既往有其他腫瘤病史；（3）已進(jìn)行過(guò)放、化療治療；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 （1）對(duì)照組：采取腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)醫(yī)治。觀察組：采取新輔助FOLFOX6化療+腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)方案治療，具體如下：首先，給予奧沙利鉑（奧賽康藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040703）靜脈滴注，劑量為130 mg/m2；然后給予亞葉酸鈣（重慶藥友制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010615）靜脈滴注，劑量為400 mg/m2；隨后給予5-氟尿嘧啶（天津金耀藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959）靜脈滴注，劑量為400 mg/m2；最后，靜脈滴注 5-氟尿嘧啶2.6 g/m2（46 h）。7 d為 1個(gè)療程，兩個(gè)療程后，對(duì)患者行腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：采用RECIST實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判臨床療效。完全緩解：病灶全部消散，且時(shí)間＞1個(gè)月；部分緩解：病灶體積減少＞50%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且時(shí)間＞1個(gè)月；病情穩(wěn)定：病灶體積減少＜50%，而擴(kuò)大≤25%，病灶沒(méi)有顯著變化，時(shí)間≥1個(gè)月，病癥未緩解；病情進(jìn)展：病灶增大≥25%，發(fā)生新發(fā)病灶。（2）炎性因子和相關(guān)蛋白：治療前后，采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)患者血清IL-6、TNF-α和IL-23水平；采用ELISA檢測(cè)血清游離狀態(tài)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平；采用免疫組化法檢測(cè)癌組織survivin的表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜ 0.05，表 2）。

2.2 兩組炎性因子水平比較 治療后，兩組血清IL-6、TNF-α 及 IL-23水平均降低（P＜ 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜ 0.05，表 3）。

2.3 兩組相關(guān)蛋白水平比較 治療后，兩組血清MMP-2、MMP-9及VEGF-A水平較治療前都降低，而血清VEGF-D和胃癌組織survivin水平則升高（P＜0.05），且觀察組的變化幅度大于對(duì)照組（P＜0.05，表 4）。

3 討論

研究證明，新輔助FOLFOX6化療可以降低腫瘤分期，提高腹腔鏡根治術(shù)的治療成功率[7]。Su等[8]研究顯示，血清IL-6、TNF-α及IL-23等炎性因子水平與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，已被用于胃癌患者轉(zhuǎn)移與預(yù)后的判斷[9]。MMP-2、MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶，其可通過(guò)降解癌細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，使得癌細(xì)胞可以侵襲到正常組織，引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移。VEGF作為一種高特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，不僅可以為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，從而調(diào)控腫瘤血管新生[10]。其中，VEGF-A是最關(guān)鍵的促腫瘤血管生成的刺激因子，可以刺激血管形成。VEGF-D在新生淋巴管的形成過(guò)程中起作用，其與淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，有研究報(bào)道，survivin蛋白是凋亡抑制蛋白家族的新成員，與腫瘤細(xì)胞的分化增殖、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)，且在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演者非常重要的角色，其活化可對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡產(chǎn)生影響[11]。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

表4 兩組治療前后相關(guān)蛋白水平比較

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的總有效率為 65.3%，大于對(duì)照組的 37.3%（P<0.05），表明新輔助FOLFOX6化療聯(lián)合腹腔鏡根治術(shù)可以提高對(duì)胃癌的治療效果，再次證明新輔助FOLFOX6化療在胃癌治療中的積極意義，與帥曉明等[12]研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血清IL-6、TNF-α以及IL-23水平降低幅度顯著大于對(duì)照組（P<0.05），表明新輔助FOLFOX6化療+腹腔鏡根治術(shù)能夠明顯減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，與王磊等[13]研究一致。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清中的MMP-2、MMP-9和VEGF-A水平都低于對(duì)照組，證明聯(lián)合采取新輔助FOLFOX6化療+腹腔鏡根治術(shù)能夠降低胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，可能是通過(guò)抑制或殺死胃癌細(xì)胞，減少M(fèi)MP、VEGF-A蛋白的分泌所致。治療后，觀察組VEGF-D及survivin水平顯著高于對(duì)照組，筆者認(rèn)為原因是：FOLFOX6化療可引發(fā)VEGF-D、survivin蛋白的表達(dá)，同時(shí)破壞腫瘤組織，進(jìn)而提高了腫瘤細(xì)胞的自我保護(hù)力和生存力。

綜上所述，新輔助FOLFOX6化療聯(lián)合腔鏡根治術(shù)可以提高對(duì)胃癌的治療效果，促進(jìn)患者的恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與降低炎癥水平和調(diào)節(jié)患者M(jìn)MP、VEGF及survivin水平有關(guān)。