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        慢性活動性EBV感染的診療進展

        2019-05-17 13:16:04謝正德
        傳染病信息 2019年2期
        關鍵詞:淋巴瘤檢查疾病

        秦 強,謝正德

        EBV屬于皰疹病毒家族,其世界范圍內(nèi)的人群感染率超過90%。在原發(fā)性EBV感染中,EBV感染B細胞后,兒童及青少年可表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis, IM),其臨床特征是發(fā)熱、咽峽炎和頸部淺表淋巴結(jié)腫大,可合并肝脾腫大和外周血異淋細胞比值增高。受EBV感染的B細胞表達特異性的抗原,能被機體NK細胞或者特異性殺傷T細胞(cytotoxic T cells,CTLs)清除。某些特殊情況下,如NK/T細胞功能缺陷或者免疫抑制患者,則可發(fā)展成為淋巴增殖性疾??;另外,EBV陽性的淋巴細胞或上皮細胞來源的惡性腫瘤,往往發(fā)生于免疫系統(tǒng)正常的患者中,具體機制仍不清楚[1]。

        在某些情況下EBV可以感染T細胞和/或NK細胞,但T細胞和NK細胞表面不表達EBV受體CD21[2],所以具體感染機制不明確。這些感染者多數(shù)沒有已知的免疫缺陷,臨床表現(xiàn)為感染EBV后,出現(xiàn)持續(xù)或間斷發(fā)熱、淋巴結(jié)病、肝脾腫大和肝功能受損,患者外周血中可以檢測到明顯升高的EBV DNA拷貝和/或異常的EBV相關抗體,病變組織內(nèi)可以檢測到EBV編碼的RNA和病毒蛋白[3-4]。目前將此類情況稱為慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV)。本文將就CAEBV的相關進展進行綜述。

        1 慢性活動性EBV感染的定義

        從CAEBV早期概念的提出到目前診療的逐漸完善,經(jīng)歷了數(shù)十年的研究。1978年,Virelizier等[5]首先描述了一種有EBV持續(xù)感染血清學證據(jù)的非典型性疾病,臨床特征為發(fā)熱、淋巴組織增生、間質(zhì)性肺炎、血小板減少和單克隆高γ-球蛋白血癥等。后續(xù)研究者曾將類似疾病稱為“慢性單核細胞增生綜合征”“慢性、癥狀性EBV感染”等。1987年,該類疾病最終被定義為CAEBV[6]。

        早期的研究將CAEBV定義為一種沒有已知的免疫缺陷證據(jù),但癥狀持續(xù)至少6個月的慢性疾病,病變組織或外周血的EBV水平升高[7-8]。其他學者在定義嚴重的CAEBV時,強調(diào)了血液中的EBV載量升高和EBV陽性的淋巴細胞在組織中浸潤的重要性。但是綜合近年來的研究,學者們認為應該把診斷CAEBV的病程縮短為3個月[9]。

        2 CAEBV的病因?qū)W

        CAEBV的發(fā)病機制目前尚不清楚,近年來的研究主要集中在EBV感染的細胞類型和患者可能存在的免疫異常兩方面。

        2.1 CAEBV中受感染的細胞類型 對已診斷為CAEBV患者的研究發(fā)現(xiàn),EBV主要感染該類患者的T細胞和/或NK細胞,個別病例可以感染B細胞(主要見于歐美國家)[10],而大多數(shù)T細胞和NK細胞不表達EBV受體CD21,所以感染EBV的機制尚不清楚。目前發(fā)現(xiàn)通過免疫突觸將CD21從B細胞轉(zhuǎn)移到NK細胞,可能是EBV感染NK細胞的一種機制[11]。此外,EBV如何誘導T細胞和NK細胞增殖的機制也不清楚。但CD40-CD40配體信號途徑可以促使受EBV感染的T細胞和NK細胞長期存活,在EBV導致的淋巴增殖性疾病中起重要作用[12]。

        2.2 CAEBV患者可能存在的基因缺陷 在CAEBV患者中,EBV感染的T細胞和NK細胞不表達免疫顯性的EB核抗原(EB nuclear antigen, EBNA)3和EBNA2,但均表達EBNA1、潛伏膜蛋白(latent menbrane protein, LMP)1和LMP2,這類EBV特異性的細胞可被具有正常免疫功能的CTLs識別[13]。因此,推測CAEBV患者可能存在某種形式的免疫功能缺陷,導致對EBV感染潛伏期的細胞識別和/或殺傷能力降低。有研究發(fā)現(xiàn)T細胞對LMP2A反應的缺陷可能與此現(xiàn)象有關[14]。曾經(jīng)有學者發(fā)現(xiàn)1例有CAEBV樣臨床表現(xiàn)的B細胞型感染者中存在穿孔素基因突變[15],但大多數(shù)CAEBV患者并沒有檢測到明確的基因缺陷,包括XLP、XLPA、家族性HLH的基因缺陷[8]。

        盡管有很多研究探討CAEBV患者的基因異常,但目前還沒有找到該病發(fā)生的共同原因。有小樣本的研究提示CAEBV患者存在穿孔素的復合雜合子突變[15]、Munc13-4的復合雜合子突變[16]、Munc18-2的純合子或復合雜合子突變[16-17]、磷酸肌醇3-激酶p110δ的雜合子突變[18]、MAGT1的復合雜合子突變[19]、GATA2突變和CTPS1純合子突變[20-21]。以上研究中的患者,EBV感染的均是B細胞。

        近年來,全外顯子測序也應用于對CAEBV的遺傳分析,結(jié)果提示MYBL1基因的表達上調(diào)與NK細胞標志物CD94表達相關,而表達下調(diào)的基因 BCL2L11、KIR2DL3、KIR2DS4、LY9、RHOF及TNFSF9則和B細胞的標志物CD19/20/22表達相關,另外2個表達下調(diào)的基因BATF 和S1PR1則與調(diào)節(jié)T細胞標志物CD25相關[22]。此外,存在DDX3X和其他與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關的驅(qū)動突變在EBV感染的T/NK細胞中富集的現(xiàn)象。一個對連續(xù)樣本的研究,通過DDX3X的分支突變證實了EBV感染細胞的克隆進化,并且發(fā)現(xiàn)DDX3X突變多見于Burkitt淋巴瘤和結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤[23-24]。這些結(jié)果表明EBV感染NK細胞或T細胞的獲得性突變,可能導致細胞轉(zhuǎn)化并可能有助于淋巴瘤的發(fā)生。

        最新研究發(fā)現(xiàn),CAEBV起源于一個EBV感染的淋巴祖細胞,具有DDX3X和其他的基因突變,導致多個細胞系的克隆性進化。值得注意的是,CAEBV患者的EBV基因組存在頻繁的基因內(nèi)缺失,這種現(xiàn)象常見于各種EBV相關的腫瘤疾病,包括結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤和EBV陽性彌漫性大B細胞淋巴瘤,但在IM或移植后淋巴增殖性疾病中未檢測到[25]。

        3 CAEBV的臨床特征

        T細胞或NK細胞型CAEBV多數(shù)發(fā)生在東亞地區(qū),具有一定的地域特征。日本的研究發(fā)現(xiàn)約60%的CAEBV為T細胞型,40%為NK細胞型,發(fā)病年齡為9個月~53歲(平均11.3歲)[26]。而美國的一項研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)西方國家CAEBV是B細胞型,發(fā)病年齡為4~51歲(平均19歲)[8]。

        在中國,CAEBV的相關研究比較少。一項包括53例兒童的研究提示兒童CAEBV平均年齡為6.3歲(6個月~15歲),另一項包括28例成年人的研究提示成人CAEBV發(fā)病年齡中位數(shù)為45歲(20~81歲)。目前針對中國CAEBV患者中EBV感染細胞類型的研究只有一項小樣本的研究。該研究提示在10例CAEBV患者中有7例檢測到了病毒感染的細胞類型,其中6例為T細胞,1例為NK細胞[27]。

        CAEBV的臨床表現(xiàn)復雜多樣,主要表現(xiàn)包括:持續(xù)或間斷的發(fā)熱,淋巴結(jié)腫大,肝腫大和/或脾腫大,肝功能異常,血小板減少,貧血,蚊蟲叮咬過敏,皮疹或牛痘樣水皰疹,腹瀉病,眼葡萄膜炎等[28]。40%的兒童患者起病時表現(xiàn)為類似的癥狀,其他異常表現(xiàn)包括全血細胞減少、中樞神經(jīng)受累、消化系統(tǒng)受累、腮腺炎、副鼻竇炎、口腔潰瘍等。

        美國一項回顧性CAEBV研究顯示,EBV感染的主要細胞類型是B細胞,T細胞和NK細胞受累的比例較低。T細胞型患者起病年齡(平均7歲)較B細胞型要早,B細胞型起病年齡平均23歲。最常見臨床表現(xiàn)是淋巴結(jié)病和脾腫大,其次是發(fā)熱、肝炎、低丙種球蛋白血癥、全血細胞減少、噬血細胞綜合征和肝腫大。少見的臨床表現(xiàn)包括肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和周圍神經(jīng)病變。最常見的死亡原因是進行性EBV淋巴增殖性疾病或機會性感染[8]。

        東亞地區(qū)CAEBV發(fā)病年齡為9個月~53歲(平均11.3歲)。臨床表現(xiàn)與歐美國家不同,患者經(jīng)常出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)??;其他癥狀有血小板減少、貧血、皮疹、腹瀉和葡萄膜炎。有時會合并噬血細胞綜合征、凝血障礙、消化道潰瘍/穿孔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肌炎、間質(zhì)性肺病、多器官衰竭和敗血癥等,偶爾可見冠狀動脈瘤[29]。NK細胞型患者往往有嚴重的蚊蟲叮咬過敏現(xiàn)象,γδT細胞型患者往往有EBV感染相關牛痘樣水皰疹。東亞地區(qū)CAEBV患者有時會發(fā)生T細胞或NK細胞淋巴瘤、NK細胞白血病和外周T細胞淋巴瘤等[26]。

        4 實驗室檢查

        4.1 普通實驗室檢查

        4.1.1 血常規(guī)檢查 CAEBV患者血常規(guī)檢查可以見到一系或多系血細胞減少,其中以血紅蛋白和血小板減少常見[7],也有出現(xiàn)白細胞和血小板升高的病例。

        4.1.2 肝功能檢查 90%以上的CAEBV患者可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常,間接膽紅素升高,白蛋白降低,血脂異常等。

        4.1.3 凝血功能檢查 有部分CAEBV患者可以出現(xiàn)凝血功能異常。

        4.1.4 骨髓細胞學檢查 大多數(shù)CAEBV患者骨髓細胞學檢查正常,如果合并噬血細胞淋巴組織細胞增生癥時,可在骨髓中發(fā)現(xiàn)吞噬血細胞。

        4.1.5 影像學檢查 CAEBV患者胸片可以出現(xiàn)間質(zhì)改變,也可以出現(xiàn)胸腔積液等。頭顱核磁共振可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)改變。但這些都不是特征性改變,須要根據(jù)臨床表現(xiàn)客觀分析。

        4.1.6 病理學檢查 受累組織的病理檢查可以發(fā)現(xiàn)EBV感染的征象,并能除外惡性腫瘤性改變。

        4.2 EBV相關病毒學檢查

        4.2.1 EBV血清學抗體檢測 應用免疫熒光法測定血清EBV相關抗體已成為臨床常用手段。雖然不同實驗室條件下的結(jié)果可能有所差別,但目前取得的共識是:CAEBV患者抗EBV-VCA-IgG≥1∶640,抗EBV-EA-IgG≥1∶160,部分CAEBV患者可能只有循環(huán)中EBV DNA的升高[29]。須要注意的是,抗EBV-VCA-IgG血清抗體滴度變化很大,臨床醫(yī)生應該從本單位實驗室具體情況出發(fā),分析相關結(jié)果。

        4.2.2 EBV DNA檢測 EBV核酸載量檢測可以區(qū)分EBV健康攜帶者的低水平復制和EBV感染的多種疾病患者的高水平活動性感染。實時定量熒光PCR是目前最常用的檢測EBV核酸載量的方法,有著較高的敏感度和特異度。EBV感染后導致的疾病不同,需要進行實時定量熒光PCR檢測的標本也不相同;IM和腫瘤患者,建議用血清或血漿檢測,對于CAEBV患者,則建議用外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)進行檢測[30]。

        新近有學者對如何界定EBV DNA的參考范圍做了研究。其方法采用WHO的國際標準,對107例PBMCs樣本和95例血漿/血清樣本中的EBV DNA進行研究。結(jié)果顯示CAEBV組EBV DNA的中位數(shù)顯著高于IM組和對照組,并認為作為診斷來說,PBMCs優(yōu)于血清/血漿[31]。

        我國最近發(fā)表的關于兒童CAEBV的診斷標準,將PBMCs中EBV DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA,或血清/血漿EBV DNA定性陽性作為診斷標準之一,詳見表1。

        4.2.3 MicroRNA MicroRNA(miRNA)是包含18~25個核苷酸的非編碼RNA,通過負向調(diào)節(jié)mRNA的翻譯功能,在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡中發(fā)揮關鍵作用。EBV是第一個被證實能編碼miRNA的病毒[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)CAEBV患者的血漿miR-BART 1-5p,2-5p,5和22的水平顯著高于IM組和健康對照組,且miR-BART 13水平可以區(qū)分患有活動性疾病和非活動性疾病的患者,具有明確的臨界值[35]。

        4.2.4 其他方法 組織活檢、Southern雜交、免疫組化和/或免疫印跡法等方法可以找到EBV感染的相關證據(jù)。

        5 診斷和鑒別診斷

        5.1 診斷標準 隨著對CAEBV研究的深入及分子生物學的進展,CAEBV的診斷標準也在發(fā)生變化。早期的研究強調(diào)明顯異常的抗體滴度,如Straus[36]提出的嚴重慢性EBV感染的標準:①EBV感染的癥狀持續(xù)>6個月,EBV抗體譜滴度異常增高(抗EBV-VCA-IgG抗體≥1∶5120,抗EBV-EA-IgG≥1∶640 或EBNA抗體<1∶2);②出現(xiàn)臟器受損的組織學證據(jù),如間質(zhì)性肺疾病、骨髓增生不良、視網(wǎng)膜炎、淋巴結(jié)病、肝功異常、肝脾腫大等;③EBV載量在受損組織中升高。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)有些患者的抗體滴度達不到這么高的水平,所以Okano等[29]于2005年對CAEBV的診斷提出了修改建議,認為病程>3個月,抗EBV-VCA-IgG≥1∶640 和抗EBV-EAIgG≥1∶160即可,同時須要做組織病理學、分子生物學、免疫學等實驗室檢查。

        表1 CAEBV的診斷標準[32]Table 1 Diagnostic criteria for CAEBV [32]

        鑒于CAEBV疾病的復雜性和中國兒童的特點,中華醫(yī)學會兒科分會感染學組及全國兒童EB病毒感染協(xié)作組提出了我國兒童CAEBV的診斷標準,建議將現(xiàn)代分子生物學手段納入CAEBV的診斷,將有助于國內(nèi)兒童CAEBV的診治水平的提高[32]。見表1。

        5.2 鑒別診斷

        5.2.1 CAEBV有可能是惡性淋巴瘤的早期表現(xiàn),進行必要的組織病理檢查很重要。同時要注意除外其他病原體的感染。

        5.2.2 某些免疫缺陷綜合征,如Wiskott-Aldrich綜合征、X連鎖淋巴增殖性疾病和嚴重聯(lián)合免疫缺陷病、某些獲得性免疫抑制狀態(tài)等情況下,合并EBV感染時可以出現(xiàn)與CAEBV類似的臨床表現(xiàn)。

        6 治療措施

        阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖胞苷、IFN(如IFN-α)、IL-2等都曾應用于CAEBV的治療,但均無明確治療效果[37]。免疫球蛋白對于細胞內(nèi)潛伏的EBV沒有治療效果。皮質(zhì)類固醇和環(huán)孢霉素僅可以緩解部分CAEBV患者的癥狀,但并不能治愈。

        免疫調(diào)節(jié)治療,如 IFN-α、IFN-γ、IL-2等均有報道用于治療CAEBV,可以減輕CAEBV患者的癥狀,但遠期治療效果尚不肯定[38]。有少量研究發(fā)現(xiàn)自體淋巴因子激活的殺傷細胞、HLA相合的同胞來源的淋巴細胞和自體EBV特異性CTLs的輸注,在固體器官或造血干細胞移植術后并發(fā)EBV相關淋巴增殖性疾病的治療中有一定效果,但對于CAEBV的治療還沒有相關報道[39-40]。

        目前異基因骨髓造血干細胞移植是CAEBV的可治愈性方法,但也存在一些問題,如移植并發(fā)癥或者移植后復發(fā)等。日本的研究提示,在進行干細胞移植前,可考慮進行聯(lián)合化療方案,控制病情。首先抑制被激活的T細胞、NK細胞、巨噬細胞等,潑尼松龍1~2 mg/(kg·d),VP-16 150 mg/(m2·周),環(huán)孢素3 mg/(kg·d),共4~8周,清除受EBV感染的T細胞和NK細胞。如果EBV載量下降不理想(<1 log值),可再次化療或調(diào)整使用新的化療方案。聯(lián)合化療方案:①改良的 CHOP方案(環(huán)磷酰胺 750 mg/m2,第1 d;吡柔比星 25 mg/m2,第1、2 d;長春新堿 2 mg/m2,第1 d;強的松龍50 mg/m2,第1~5 d);②Capizzi方案(阿糖胞苷 3 g/m2, 12 h /次,共4次;L-天門冬酰胺酶10 000 U/m2,阿糖胞苷輸注4 h后一次靜脈輸注;強的松龍 30 mg/m2,第1、2 d);③高劑量阿糖胞苷方案(阿糖胞苷1.5 g/m2,12 h /次,共12次;強的松龍30 mg/m2,第1~6 d);④VPL方案(依泊托苷 150 mg/m2,第1 d;強的松龍30 mg/m2,第1~7 d; L-天門冬酰胺酶 6000 U/m2,第1~7 d)[40]。在治療過程中,根據(jù)EBV DNA載量和臨床表現(xiàn)對CAEBV患者的狀態(tài)進行動態(tài)評估,如果發(fā)現(xiàn)即使進行了化療,患者疾病仍處于持續(xù)活動狀態(tài)(表現(xiàn)為反復發(fā)熱,持續(xù)異常的肝功能,肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯,全血細胞減少和/或出現(xiàn)進行性的皮膚損害,外周血EBV DNA載量持續(xù)升高等),則建議盡快進行干細胞移植術。

        美國的最新研究提示,對于T細胞型的CAEBV患者,采用特定藥物如高劑量全身性皮質(zhì)類固醇或更昔洛韋聯(lián)合使用組蛋白去乙?;敢种苿┗蚺鹛孀裘卓蓵簳r降低T細胞型CAEBV相關的全身毒性,爭取使患者有時間接受移植手術[41]。

        7 展 望

        CAEBV雖然發(fā)病率低,但是臨床表現(xiàn)重,治療困難??共《局委熂澳承┟庖咧委煼椒?,臨床效果并不確定。目前異基因造血干細胞移植是可以治愈CAEBV的方法。

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