高慧，賀苗，王曉琴，陳秀山，馬歡

急性次大面積肺栓塞指機(jī)體動(dòng)脈壓正常但超聲心動(dòng)圖顯示合并右心功能不全的一類(lèi)非大面積肺栓塞，若未及時(shí)治療可引起呼吸困難、休克、右心功能衰竭及劇烈胸痛等癥狀，甚至引起死亡［1］。子宮內(nèi)膜癌是老年人群中病死率及發(fā)病率均較高的惡性腫瘤之一，同時(shí)因患者體質(zhì)較差、運(yùn)動(dòng)量較少且血液處于高凝狀態(tài)，故較正常人群更易出現(xiàn)急性次大面積肺栓塞，進(jìn)而嚴(yán)重威脅患者生命安全［2］。目前，臨床對(duì)于子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞的主要治療原則為抗凝及溶栓，其中抗凝可有效降低栓塞復(fù)發(fā)率，而溶栓則可促進(jìn)肺灌注恢復(fù)，降低因疾病引起的右心功能損傷，主要治療藥物包括低分子肝素鈉、阿替普酶及降纖酶等［3］，但仍有部分患者效果不佳，故臨床仍需要對(duì)其治療方法進(jìn)行不斷優(yōu)化。注射用鹽酸罌粟堿具有較強(qiáng)血管擴(kuò)張作用，臨床主要用于治療肺栓塞、心絞痛及腦栓塞等疾?。?］。注射用降纖酶是一種蛋白水解酶，可迅速溶解血栓，改善微循環(huán)，臨床常用于治療肺栓死、急性腦梗死、血栓閉塞性脈管炎及心肌梗死等心血管疾?。?］。本研究旨在探討注射用鹽酸罌粟堿聯(lián)合注射用降纖酶對(duì)子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2018年1月榆林市第二醫(yī)院收治的老年子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞患者98例，均符合《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）》［6］中的子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡在60～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝、腎等臟器損傷及心腦血管、自身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；（2）合并慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病者；（3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜6個(gè)月者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組49例。兩組患者年齡、TNM分期、子宮內(nèi)膜癌治療方法、肺栓塞發(fā)生部位、基礎(chǔ)疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)榆林市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（文件批號(hào)：院倫-1109-23），所有患者同意參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予注射用降纖酶（北京賽升藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：2014110923、2016010912）溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，首劑量2支/d，維持劑量1支/d，1次/2 d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用鹽酸罌粟堿（湖南一格制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：2014091498、2016041207）30 mg溶于0.9%氯化鈉溶液50 ml靜脈滴注，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，治療后肺動(dòng)脈造影結(jié)果顯示肺動(dòng)脈血栓基本消失，胸痛等癥狀基本消失為顯效；治療后肺動(dòng)脈造影結(jié)果顯示肺動(dòng)脈血栓部分消失，胸痛等癥狀部分消失為有效；治療后未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效［7］。

1.3.2 凝血功能指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后抽取靜脈血，檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體、肌鈣蛋白I（cTnI）及凝血酶原時(shí)間（PT）。

1.3.3 血?dú)庵笜?biāo) 兩組患者分別于治療前后采用美國(guó)雅培i-STAT300型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差〔P（A-a）O2〕及動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.4 右心功能指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后采用美國(guó)HP公司77020AC彩色多普勒超聲心動(dòng)儀檢測(cè)右心功能指標(biāo)，包括右心房?jī)?nèi)徑、右心室直徑、肺動(dòng)脈壓及右房室瓣反流壓差。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.5 藥物不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心悸、肝腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、咳痰困難及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=-2.344，P=0.019，見(jiàn)表2）。

2.2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前APTT、D-二聚體、cTnI、PT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者APTT、PT短于對(duì)照組，D-二聚體、cTnI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較 兩組患者治療前PaO2、P（A-a）O2、PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者PaO2高于對(duì)照組，P（A-a）O2、PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 兩組患者治療前后右心功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前右心房?jī)?nèi)徑、右心室直徑、肺動(dòng)脈壓及右房室瓣反流壓差比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者右心房?jī)?nèi)徑、右心室直徑短于對(duì)照組，肺動(dòng)脈壓、右房室瓣反流壓差低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表4 兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（±s，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（±s，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，P（A-a）O2=肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差，PaCO2= 動(dòng)脈血二氧化碳分壓；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) PaO2 P（A-a）O2 PaCO2治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前對(duì)照組 49 61.7±6.2 74.5±7.2 38.8±3.9 28.7±2.6 28.7±2.8 23.9±2.0治療組 49 60.7±6.2 83.2±8.8 38.2±4.0 21.6±2.2 28.5±2.9 17.7±1.7 t值 0.431 5.356 0.512 14.592 0.389 16.534 P 值 0.187 ＜0.01 0.173 ＜0.01 0.201 ＜0.01

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of indicators of coagulation function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of indicators of coagulation function between the two groups before and after treatment

注：APTT=活化部分凝血活酶時(shí)間，cTnI=肌鈣蛋白I，PT=凝血酶原時(shí)間

組別 例數(shù) APTT（s） D-二聚體（g/L） cTnI（μg/L） PT（s）治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前對(duì)照組 49 31.6±3.0 27.0±2.7 783.6±79.1 542.5±51.6 2.7±0.3 1.7±0.2 18.8±1.8 14.7±1.2治療組 49 31.5±3.0 22.1±2.1 779.6±77.6 418.6±42.1 2.6±0.3 1.1±0.1 18.6±1.8 10.5±1.0 t值 0.341 10.028 0.981 13.023 0.313 7.932 0.504 18.821 P值 0.214 ＜0.01 0.067 ＜0.01 0.204 ＜0.01 0.162 ＜0.01

表5 兩組患者在治療前后右心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of index of right ventricular function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者在治療前后右心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of index of right ventricular function between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 右心房?jī)?nèi)徑（mm） 右心室直徑（mm） 肺動(dòng)脈壓（mm Hg） 右房室瓣反流壓差（mm Hg）治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前 治療前對(duì)照組 49 48.0±4.6 39.9±4.1 46.9±4.2 38.5±3.6 42.6±4.3 38.5±3.9 43.9±4.6 32.5±3.3治療組 49 47.8±4.6 32.5±3.1 46.5±4.2 32.9±3.4 41.5±4.3 32.6±3.3 44.0±4.6 23.5±2.2 t值 0.342 10.078 0.446 7.916 0.624 8.084 0.832 15.885 P值 0.201 ＜0.01 0.198 ＜0.01 0.173 ＜0.01 0.104 ＜0.01

2.5 藥物不良反應(yīng) 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

急性次大面積肺栓塞是臨床最常見(jiàn)的危重癥之一，其發(fā)病機(jī)制為體循環(huán)各種栓子將肺動(dòng)脈及其分支阻塞后造成患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而導(dǎo)致右心功能不全、右心擴(kuò)大、右心收縮增加、右心負(fù)荷增加、右心每搏量降低及舒張末期容積增大等，最終引起虛脫、呼吸困難、面色蒼白、低血壓及休克等，不及時(shí)治療可導(dǎo)致死亡［8］。子宮內(nèi)膜癌是一種臨床高發(fā)的惡性腫瘤，具有病死率高、治療難度大、預(yù)后不佳等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命安全［9］。老年晚期子宮內(nèi)膜癌患者是次大面積肺栓塞的高危人群，主要病因?yàn)閻盒阅[瘤細(xì)胞誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量促凝物質(zhì)及組織因子，導(dǎo)致外周血處于高凝狀態(tài)，而腫瘤組織還可壓迫腹部靜脈，引起肺靜脈血流淤滯，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［10］。此外，老年晚期子宮內(nèi)膜癌患者體質(zhì)較差、血容量不足，導(dǎo)致次大面積肺栓塞發(fā)生率較高［11］。目前，臨床對(duì)于各類(lèi)型晚期癌癥并急性次大面積肺栓塞并無(wú)權(quán)威治療方法［12］。

注射用降纖酶能提高機(jī)體組織型纖溶酶原激活物的功能，促進(jìn)血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)檠w維蛋白溶酶，進(jìn)而降解纖酶蛋白，抑制血栓形成［13］。此外，注射用降纖酶進(jìn)入人體后還可轉(zhuǎn)變?yōu)檩^強(qiáng)抗凝活性的纖維蛋白纖化物，抑制紅細(xì)胞聚集，降低血黏度、血管阻力及改善微循環(huán)等，其主要應(yīng)用于各類(lèi)型肺栓塞、心肌梗死、血栓閉塞性脈管炎及急性腦梗死等［14］。注射用鹽酸罌粟堿是臨床常用的血管擴(kuò)張藥物之一，能有效松弛血管平滑肌，抑制血管平滑肌痙攣及血管收縮，主要治療肺栓塞、腦梗死、高血壓及心絞痛等［15-16］。

研究表明，機(jī)體凝血功能異常在促進(jìn)各類(lèi)型肺栓塞的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，APTT、D-二聚體、cTnI及PT均是機(jī)體凝血功能指標(biāo)，其水平升高均可提示凝血功能紊亂，血栓易形成［17］。次大面積肺栓塞主要病理變化為肺部氧合功能降低，而PaO2、P（A-a）O2及PaCO2均是機(jī)體缺氧程度的經(jīng)典血?dú)庵笜?biāo)，且與肺部氧合功能有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療后治療組患者APTT、PT短于對(duì)照組，D-二聚體、cTnI低于對(duì)照組，PaO2高于對(duì)照組，P（A-a）O2、PaCO2低于對(duì)照組，提示注射用鹽酸罌粟堿聯(lián)合注射用降纖酶治療老年晚期子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞患者的療效確切，可有效降低患者血液黏度，縮短患者凝血時(shí)間，改善患者缺氧狀態(tài)。

右心房?jī)?nèi)徑、右心室直徑、肺動(dòng)脈壓及右房室瓣反流壓差可有效反映肺栓塞患者右心功能損傷情況［18］。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者右心房?jī)?nèi)徑、右心室直徑短于對(duì)照組，肺動(dòng)脈壓、右房室瓣反流壓差低于對(duì)照組，且治療期間兩組患者均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，表明注射用鹽酸罌粟堿聯(lián)合注射用降纖酶可有效改善老年晚期子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞患者的右心功能，對(duì)心臟具有一定保護(hù)作用，且安全性較高。

綜上所述，注射用鹽酸罌粟堿聯(lián)合注射用降纖酶治療老年晚期子宮內(nèi)膜癌并急性次大面積肺栓塞患者的臨床療效確切，可有效改善患者凝血功能及右心功能，緩解患者缺氧狀態(tài)，且安全性較高，具有一定臨床推廣應(yīng)用價(jià)值；但本研究樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍有待今后進(jìn)行多中心聯(lián)合、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。