秦福麗，郭志強，田冬華，閆春艷，李小雨，宋君君，石麗芳，趙俊歌

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 血液科，河南 鄭州 450007）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）是一類造血干、祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生累積，使正常造血受抑并浸潤其他器官和組織。白血病的發(fā)生可能是多步驟的，存在異質(zhì)性。緩解后的鞏固治療一般根據(jù)患者年齡、分子遺傳學(xué)、是否存在骨髓移植供者等因素進行預(yù)后危險度分層，并制定個體化治療方案，但預(yù)后仍有差異[1]。本文回顧性分析32例正常核型急性髓系白血病患者的臨床資料，以進一步了解其臨床特征及影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

所有病例均為2013年1月- 2016年12月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的初治AML患者，根據(jù)患者細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫表型、染色體檢查結(jié)果診斷為AML，骨髓涂片染色后進行法美英（France-American-British,FAB）分型，免疫表型采用流式細(xì)胞術(shù)（flow cytometry,FCM）進行分析，陽性標(biāo)準(zhǔn)為≥20%，染色體采用G顯帶分析，至少分析20個分裂相，選取完成誘導(dǎo)治療并評價療效的非移植患者共32例，隨訪截至2017年3月31日，中位隨訪時間20（3～51）個月。所有研究對象均簽署入組研究知情同意書。

1.2 臨床治療

誘導(dǎo)緩解采用含標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（cytosine arabinoside,Ara-C）的化療方案，如DA、MA、IA等［柔紅霉素（daunorubicin,DNR）：45～60 mg/（m2·d） ×3 d；米托蒽醌（mitoxantrone,MIT）：10 mg/d×3 d；去甲氧柔紅霉素（idarubicin,IDA）：8～10 mg/（m2·d） ×3 d；Ara-C：100 mg/（m2·d） ×7 d］。緩解后治療包括常規(guī)劑量的DA、AA、MEA、HDA、EA、HA［阿克拉霉素（aclacinomycin）、 高三尖杉酯堿（homoharringtonine）、足葉乙苷（etoposide）等］化療方案和含中大劑量Ara-C：［1～3 g/ （m2·12 h） ×3 d］的化療方案。

1.3 療效判定

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)判定依據(jù)參考文獻(xiàn)[2]，定期應(yīng)用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測微小殘留病變（minimal residual disease,MRD），以0.1%為界，＞0.1%為陽性。自確診日期起至死亡日期或隨訪結(jié)束日期的時間為總生存（overall survival,OS）時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。完全緩解（complete remission,CR）率比較采用Fisher確切概率法分析；OS比較采用Kaplan-Meier法，行Log-rank檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

32例患者中男19例，女13例；年齡22～81歲，中位年齡52歲；FAB分型M0型1例，M1型1例，M2型24例，M4型4例，M5型2例；發(fā)病時中位白細(xì)胞數(shù)16.90（0.89～150.20）×109/L；骨髓幼稚細(xì)胞百分比中位數(shù)為60.4%（22.4%～94.2%）。

2.2 細(xì)胞遺傳學(xué)特征和免疫表型特征

32例患者染色體核型分析均為正常核型，46 XX(20)或46 XY(20)。有5例伴有FMS樣酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3,FLT3）基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication,ITD）突變，占15.6%，4例伴有核磷蛋白1（nucleophosmin 1,NPM1）突變，占12.5%，1例合并c-kit外顯子17突變，占3.1%。32例患者免疫表型分析結(jié)果見表1。

表1 免疫表型分析結(jié)果 （n =32）

2.3 治療與預(yù)后

32例患者中，誘導(dǎo)治療后CR情況：1個療程15例（46.9%），2個療程6例（18.8%），3個療程4例（12.5%），另有5例1個療程不緩解后放棄化療，2例2個療程不緩解后放棄化療。

其中25例獲得緩解患者進行鞏固維持治療（1 例鞏固1療程后因持續(xù)骨髓抑制2個月，后停止化療），治療期間監(jiān)測微小殘留病灶，有1例M0治療1年時微小殘留顯示陽性，給予強化治療后又轉(zhuǎn)陰。1例2年時復(fù)發(fā)，家屬放棄進一步治療，2個月后死亡，1例因心肌梗死死亡。余患者23例持續(xù)CR存活至今。7例停止化療者平均生存期為6.8（2～13）個月。

2.4 預(yù)后分析

觀察自確診日期起至死亡日期或隨訪結(jié)束日期2年，了解2年總生存時間。

從性別、年齡、初診時白細(xì)胞數(shù)、原始細(xì)胞CD19、CD56、CD7等單因素分析可以看出超過65歲、初診白細(xì)胞數(shù)超過50×109/L、原始細(xì)胞表達(dá)CD56、CD7時2年總生存率明顯降低，性別與2 年總生存率關(guān)系不大。見表2。

表2 影響預(yù)后的單因素分析結(jié)果

3 討論

對于AML來說，以Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素的“3+7”方案是多年來誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)，誘導(dǎo)治療后CR率可達(dá)50%～80%，但5年生存率仍在15%～30%。根據(jù)預(yù)后危險度來分層治療是AML治療選擇的基礎(chǔ)，但對于低/中危組AML來說，首次緩解后的治療方案選擇仍有較大爭議。AML本身具有生物學(xué)異質(zhì)性，目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，鞏固治療的選擇在目前AML治療體系中仍然是存在爭議的部分[3-5]。

本研究病例中按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）分型進行危險度分層，4例預(yù)后良好，5例預(yù)后不良，23例預(yù)后中等。4 例預(yù)后良好組應(yīng)用含中大劑量阿糖胞苷均已大于3個周期，他們最短OS為9個月，最長OS為49 個月，MRD均顯示持續(xù)陰性，均在持續(xù)隨訪中。5例預(yù)后不良組僅1例CR后持續(xù)緩解，OS為15 個月（現(xiàn)生存），4例化療后不緩解放棄化療，給予支持治療，隨訪期間均已死亡，OS為3～11個月。23例預(yù)后中等組5例死亡（3 例化療后不緩解放棄治療，OS為2.1～14.0個月；1 例復(fù)發(fā)后死亡，1 例死于心肌梗死），余存活至今，平均OS為24.5（3～50）個月。從整體來看，預(yù)后不良組生存期短，預(yù)后中等組首次化療緩解率不一。

本研究預(yù)后中等組1、2個周期CR率為73.9%（17/23），在隨后的鞏固治療并隨訪中，應(yīng)用多參數(shù)FCM持續(xù)檢測MRD。FCM有高的靈敏度和特異性，初治AML患者體內(nèi)有白血病相關(guān)免疫表型特征的細(xì)胞，可以觀察是否有跨系抗原表達(dá)、抗原表達(dá)過強或缺失等，通過監(jiān)測這些特征性標(biāo)記的MRD，對患者的緩解程度能夠很好把握，對下一步治療有提示意義。預(yù)后中等組患者中有2例檢測到MRD升高，1例10個月時MRD為0.5%，隨后給予MA（MIT：10 mg/d×3 d；Ara-C：2.5 g/12 h×3 d）獲得再次MRD轉(zhuǎn) 陰。1例24個月時MRD為0.35%，建議應(yīng)用大劑量阿糖胞苷，家屬拒絕繼續(xù)治療，1個月后骨髓涂片示增生低下，原粒細(xì)胞占36.5%，全面復(fù)發(fā)，MRD轉(zhuǎn)陽2個月后死亡。MRD監(jiān)測有助于提示早期復(fù)發(fā)，便于盡早采取相應(yīng)干預(yù)措施，以提高治療成功率，延長患者無病生存期[6-7]。盡管目前有部分醫(yī)院沒有流式細(xì)胞儀，但可以通過正規(guī)的第三方檢測機構(gòu)進行動態(tài)監(jiān)測MRD，以助于臨床治療。

本研究預(yù)后中等組中持續(xù)緩解患者均應(yīng)用含中大劑量阿糖胞苷，療程數(shù)為5～8個。本院應(yīng)用阿糖胞苷量為2.0～4.0 g/12 h×3 d，若年輕小于45 歲為 3.0～4.0 g/12 h×3 d，有時會聯(lián)合蒽環(huán)類等其他藥物；若年齡大于45歲，單用阿糖胞苷2.0～2.5 g/12 h×3 d，應(yīng)用時不常規(guī)應(yīng)用激素，大多數(shù)患者不良反應(yīng)均能耐受，多表現(xiàn)為面部發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、頭部不適，有少數(shù)患者高熱，其中1 例患者應(yīng)用時出現(xiàn)高熱、眼結(jié)膜炎、胸腔積液，給予激素應(yīng)用后好轉(zhuǎn)?；熀蠊撬杈_(dá)到重度抑制，持續(xù)時間長短不一，均值為22.65（11～63） d，合并感染率為65.7%，其中重癥感染（膿毒血癥、肺炎合并低氧血癥、感染并多臟器功能損害等）發(fā)生率為18.4%。在應(yīng)用中大劑量阿糖胞苷時要充分做到預(yù)防感染，每天進行室內(nèi)空氣消毒，醫(yī)護人員要注意手部衛(wèi)生，病患注意飲食及個人衛(wèi)生，注意保護口腔及腸道粘膜，粒細(xì)胞缺乏時盡量住層流床，這些都有助于降低感染發(fā)生率。從療效上來看，阿糖胞苷對于預(yù)后中等組患者明顯有益，這與既往報道一致[8-11]。在這方面應(yīng)進一步觀察和摸索最佳劑量和療程，以便減少化療不良反應(yīng)及治療相關(guān)病死率，提高患者生存質(zhì)量。

本研究中老年患者7例，均進行化療，5例化療不緩解后放棄，化療后均合并肺部感染，平均OS為7.1（3.5～13.0）個月；2例1個周期后獲得CR，其中1例（78歲）2次化療后均合并重度骨髓抑制，時間為68 d，期間合并侵襲性肺部真菌感染，經(jīng)過支持治療后好轉(zhuǎn)，后停止化療，3個月復(fù)查一次骨髓及MRD，處于持續(xù)緩解狀態(tài)，OS為21個月。1例（74歲）CR后每間隔3個月化療1次，隨訪期間處于持續(xù)緩解狀態(tài)，32個月時因合并心肌梗死死亡。對于老年人來說，若身體狀況良好，無其他臟器功能基礎(chǔ)病，能耐受常規(guī)劑量化療，但中大劑量阿糖胞苷應(yīng)用仍需進一步積累經(jīng)驗[12-14]。

本研究中白細(xì)胞數(shù)、年齡及表達(dá)CD19、CD56中兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但因病例數(shù)有限，應(yīng)進一步納入臨床病例數(shù)目，繼續(xù)進行臨床觀察，便于發(fā)現(xiàn)他們之間的真正差別。

本研究病例數(shù)相對較少，需要進一步臨床觀察及總結(jié)，總結(jié)預(yù)后中等組中正常核型的AML有何臨床特點和影響預(yù)后的因素，為臨床工作提供幫助。