魏建輝 田亞楠 張亞召

垂體生長激素腺瘤發(fā)病較為隱匿，能夠不斷提升患者體內(nèi)GH及胰島素樣生長因子(IGF-1)水平，損害患者人體功能器官，造成患者代謝異常，對患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生影響，嚴(yán)重的甚至危及患者生命安全健康。針對垂體生長激素腺瘤通常采取手術(shù)治療。近年來，隨著神經(jīng)外科技術(shù)和相應(yīng)儀器設(shè)備的發(fā)展，垂體腺瘤的外科治療在不斷的完善，神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶入路切除垂體生長激素腺瘤取得了臨床廣泛的認同，其中垂體生長激素腺瘤能否被全切是患者能否痊愈的關(guān)鍵。據(jù)研究表明，單純行手術(shù)治療無法使患者得到完全的生化緩解，單純手術(shù)治療后10年隨訪IGF-1正常率不到40%[1]。生長抑素類藥物能夠?qū)Υ贵w生長激素腺瘤起到抑制作用，增加手術(shù)全切率；另一方面，生長抑素類藥物能夠有效地提升患者的生化緩解率。本文通過回顧性分析98例生長激素大腺瘤患者的臨床資料，探究長效生長抑素類似物結(jié)合神經(jīng)內(nèi)鏡下治療生長激素大腺瘤的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2014年12月至2016年12月我院收治生長激素大腺瘤患者的98例患者為研究對象,其中男性47例，女性51例，年齡32～57歲，平均年齡(40.9±8.9)歲，病程2～7年，行長效生長抑素類似物結(jié)合神經(jīng)內(nèi)鏡治療的患者作為觀察組，單純進行手術(shù)治療的患者作為對照組。觀察組患者男性21例、女性23例，腫瘤性質(zhì)：實性36例、囊性5例、混合性3例。對照組患者男性26例、女性28例；腫瘤性質(zhì)：實性43例、囊性6例、混合性5例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合生長激素大腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②垂體腺瘤直徑>1 cm；排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有精神疾病、心血管疾病等基礎(chǔ)性疾病的患者；②孕婦、妊娠期婦女以及對藥物過敏的患者。本研究已通過本院倫理委員會審核同意，患者及其家屬均簽署知情協(xié)議書。

1.2 治療方法

術(shù)前對2組患者進行OGTT試驗，通過靜脈采血定量測定患者生長激素谷值及血糖峰值、胰島素樣生長因子1(IGF-1)，同時測定2組患者空腹甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、促甲狀腺激素 (TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的水平，行垂體磁共振對患者進行掃描，測定并記錄患者垂體腺瘤直徑、腫瘤性質(zhì)。觀察組患者術(shù)前通過皮下注射索馬杜林(IpsenPharma Biotech；注冊證號H20140587；1次/14 d)，連續(xù)用藥3個月后，對觀察組患者進行經(jīng)鼻一蝶竇入路切除生長激素大腺瘤。對照組患者則單純進行經(jīng)鼻一蝶竇入路切除生長激素大腺瘤。術(shù)后對2組患者進行相同的常規(guī)護理，對比2組患者腫瘤全切率以及2組患者術(shù)后GH緩解情況。2組患者術(shù)后3個月進行復(fù)查，再次測定2組患者的各項指標(biāo)，比較2組患者手術(shù)前后各項指標(biāo)變化情況，以及比較2組患者術(shù)后的各項指標(biāo)變化情況，同時統(tǒng)計并記錄患者術(shù)后有無并發(fā)癥發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對研究中得到的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。2組患者計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，2組患者計數(shù)數(shù)據(jù)比較用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料對比

2組患者在性別、年齡、病程、腫瘤性質(zhì)方面均無明顯差異，P>0.05。見表1。

表1 2組患者一般資料對比

2.2 2組患者手術(shù)前后各項指標(biāo)變化情況

觀察組患者術(shù)后GH谷值、TG、LDL、HDL、ACTH值相對術(shù)前均有所改善，對照組患者GH谷值、TG、TSH、ACTH值相對術(shù)前有所改善，觀察組患者GH谷值相對于對照組患者GH谷值下降更為明顯，P<0.05。見表2。

2.3 2組患者手術(shù)后資料對比

2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者腫瘤全切率高于對照組患者，且術(shù)后GH緩解情況同樣優(yōu)于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者手術(shù)前后各項指標(biāo)變化情況

注：#為術(shù)后與對照組比較，P<0.05。

表3 2組患者手術(shù)后資料對比(例，%)

3 討論

GH垂體瘤能夠引起患者肢端肥大，其主要原因是患者GH過度分泌，體內(nèi)胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平過高，導(dǎo)致患者全身骨骼系統(tǒng)及軟組織增生。GH垂體瘤在臨床上較為少見，據(jù)研究，既往認為患病率40～70/100萬，發(fā)病率為3～4/100萬[2]，且多數(shù)患者確診時已至中晚期，在影像學(xué)上多表現(xiàn)為大腺瘤。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥通常合并多種代謝紊亂。據(jù)研究表明，肢端肥大癥引起的代謝紊亂主要以糖、脂代謝紊亂為主，約40%合并糖尿病，25%合并脂代謝紊亂[3]，更為嚴(yán)重的是損害患者多器官功能，增加患者心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病可能性，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至威脅到患者的生命安全。

據(jù)研究，傳統(tǒng)的經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)進行治療大腺瘤的生化緩解率也不足50%[4]。神經(jīng)內(nèi)鏡的優(yōu)勢：手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少[5]。通過內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路切除垂體腺瘤治療患者GH垂體瘤，能夠減小手術(shù)對患者造成的損害，降低患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的可能性。另一方面相較于傳統(tǒng)的經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路切除垂體腺瘤具有視野廣、視距近、視角多等優(yōu)勢，能夠增加手術(shù)全切率。本研究中，觀察組患者全切率為72.73%，對照組患者為53.70%，與上述得出結(jié)論一致。但是據(jù)新近研究顯示，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)切除垂體生長激素腺瘤，生化緩解率為42%～68%[6-7]。本研究中，患者GH水平得到緩解的占81.82%，單純行手術(shù)治療的患者GH水平得到緩解為57.41%。由此可見，SSA聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)鏡相對于患者單獨行手術(shù)治療效果更為顯著。由此可見，目前單靠手術(shù)治療無法使患者完全得到治愈，部分患者的GH和IGF-1水平的升高可能僅僅由于體內(nèi)少量腫瘤細胞殘留而引起的。

pi3k是一類特異的催化磷脂酶酰肌醇脂物質(zhì)的激酶，akt是一種絲氨酸激酶,患有垂體腺瘤的患者體內(nèi)pi3k的表現(xiàn)明顯上調(diào)，第二信使pip3明顯增多，激活更多下游靶分子，對atk作用尤為明顯，從而活化該信號通路，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡及侵襲[8]。據(jù)研究，SSA通過抑制pi3k通路，可以有效的抑制分泌和腫瘤增殖[9]。另一方面SSA可以與生長抑素受體亞型結(jié)合，抑制GH分泌并降低血液中IGF-1水平，緩解肢端肥大癥狀及合并癥嚴(yán)重程度，且長效SSA既保留了其生物活性，又延長了半衰期[10]。本研究通過觀察組患者行SSA聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)鏡治療后，患者體內(nèi)GH水平為(15.3±12.1)ng/ml，較術(shù)前有了顯著下降，而對照組單純行手術(shù)治療，術(shù)后患者體內(nèi)GH水平為(26.7±20.4)ng/ml?？梢?，SSA對于抑制GH分泌有重要意義。過多的生長激素分泌可增加多器官胰島素抵抗，干擾胰島素與受體結(jié)合，導(dǎo)致患者血糖水平升高。而SSA可以抑制胰高血糖素和胰島素的釋放，降低患者體內(nèi)血糖水平，本研究中血糖變化不明顯，可能由于研究周期較短，樣本數(shù)量較小導(dǎo)致，也有可能是由于患者體內(nèi)GH水平長期過高，胰島素受體受影響程度較深，短期內(nèi)難以得到緩解。過量的生長激素可過度激活激素敏感的脂肪酶、促進脂肪酸分解和氧化[11]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大患者中血脂濃度升高，可能與脂肪分解活躍、血中游離脂肪酸濃度增加有關(guān)[12]。SSA可以降低胰腺脂肪分化相關(guān)蛋白(ADFP)的水平，而ADFP含量降低能顯著改善脂類代謝[13]。本研究中，觀察組患者術(shù)后TG水平為(1.3±0.7)mmol/l，LDL為(2.3±0.6)mmol/l，HDL為(1.4±0.2)mmol/l，相較于術(shù)前都有了較為顯著的下降。對照組患者則僅TG水平取得了較為顯著的下降。垂體腺瘤具有明顯占位效應(yīng)，尤其是垂體大腺瘤常因壓迫正常垂體組織而導(dǎo)致垂體功能低下[14]。本研究中，患者術(shù)后體內(nèi)TSH、ACTH水平均高于術(shù)前，由此可見，患者部分垂體功能逐漸恢復(fù)正常。

綜上，SSA結(jié)合神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)治療效果顯著，對于治療生長激素大腺瘤具有重要意義。但是目前對于SSA的使用時間仍然存在爭議，需要進行長期和更加細致的研究隨訪。