陳佳佳，曾越燦，吳榮

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110022）

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤［1］。非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC） 約占全部肺癌的80%～85%，以肺腺癌最為常見［2］。大部分NSCLC初治時(shí)已出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)間。盡管近年來針對表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的靶向治療取得了飛速進(jìn)展［3］，但大多數(shù)的肺腺癌患者因缺少明確的治療靶點(diǎn)，仍然接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療或放化療，5年生存率約20%［4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，抗血管治療與化療的聯(lián)合應(yīng)用，能有效提高NSCLC患者的生存期。恩度是一種新型的重組人內(nèi)皮抑素，能夠抑制腫瘤血管形成，阻止腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，從而抑制腫瘤生長［6］。有報(bào)道［7-8］稱，恩度與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，能提高多種類型腫瘤的治療效果。培美曲塞屬于多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)其可作為晚期非鱗癌患者一線治療藥物［9］。本研究選取48例EGFR野生型肺腺癌中晚期患者，分組對比分析恩度聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案與單純培美曲塞+順鉑方案治療的效果差異。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇我院從2015年8月到2016年12月收治的48例晚期肺腺癌初治患者，納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 病理結(jié)果確診為肺腺癌，且EGFR基因檢測結(jié)果為野生型； （2）臨床TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期； （3） 均有CT可測量病灶； （4） 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月； （5） 無嚴(yán)重心肺系統(tǒng)疾??； （6） Karnofsky （KPS） 評分≥70 分； （7） 血常規(guī)、肝腎功能、心電圖和心臟彩超檢查無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 血常規(guī)或心電圖檢查異常； （2） 嚴(yán)重心、肺功能障礙； （3） 嚴(yán)重肝腎功能或骨髓造血功能異常； （4） 重度感染； （5） 腦轉(zhuǎn)移； （6） 最近1個(gè)月內(nèi)接受過放療、化療或手術(shù)治療。采用數(shù)字隨機(jī)法將患者分為2組，其中，觀察組男14例，女10例，平均年齡 （54.2±2.5） 歲，TNM分期ⅢB期15例，Ⅳ期9例，其中咯血患者4例。對照組男17例，女7例，平均年齡（58.1±2.1） 歲，ⅢB期13例，Ⅳ期11例，其中咯血患者5例。2組患者性別、年齡、臨床分期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P > 0.05） 。

1.2 治療方法

2組患者均給予培美曲塞+順鉑方案化療：培美曲塞 （普來樂，0.2 g/支，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司） 500 mg/m2，d1，順鉑 （10 mg/支，齊魯制藥有限公司） 75 mg/m2，分成3～4 d給藥。2組患者治療開始前每日口服葉酸400 mg，每次應(yīng)用培美曲塞前1 d、當(dāng)天和后1 d日2次分別口服地塞米松片4 mg，每3個(gè)周期給予維生素B12 1 mg肌肉注射。觀察組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用恩度 （15 mg/支，山東先聲麥得津生物制藥有限公司） 。恩度給藥方案：化療前行生理鹽水126 mL+恩度 90 mg持續(xù)72 h泵入，化療結(jié)束后行生理鹽水168 mL+恩度120 mg 持續(xù)96 h泵入。2組患者治療周期均為21 d，治療4個(gè)周期后復(fù)查CT，評價(jià)療效及不良反應(yīng)。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)［10］評價(jià)療效，分為完全緩解 （complete remission，CR） 、部分緩解 （partial remission，PR） 、穩(wěn)定 （stabilization of disease，SD） 以及進(jìn)展 （progressive disease，PD） 。以CR+PR計(jì)算有效率 （response rate，RR） ，以CR+PR+SD計(jì)算治療臨床獲益率 （clinical benefit rate，CBR） ?；熎陂g及化療結(jié)束后每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功及心電圖變化，并記錄患者整個(gè)治療過程中的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、心臟毒性、脫發(fā)和大咯血。依照按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)化療不良反應(yīng)，分為：0 級 （ 無） ，Ⅰ級 （輕度） ，Ⅱ級 （中度） ，Ⅲ級 （重度） ，Ⅳ級 （ 威脅生命） 。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效對比

治療4個(gè)周期后，復(fù)查CT，評估治療效果，觀察組CR 0例、PR 14例、SD 5例、PD 5例，RR為58.3%，CBR為79.2%；對照組CR 0例、PR 7例、SD 5例、PD 12例，RR為29.2%，CBR為50%，觀察組RR及CBR均高于對照組 （P < 0.05） 。

2.2 2組不良反應(yīng)對比

2組患者治療期間分別記錄不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)9例 （37.5%） ，骨髓抑制6例 （20.8%） ，肝腎功異常3例 （12.5%） ，心臟毒性1例 （4.2%） ，脫發(fā)4例 （16.7%） ，無大咯血病例；對照組胃腸道反應(yīng)7例 （29.2%） ，骨髓抑制7例 （29.2%） ，肝腎功異常2例 （8.3%） ，心臟毒性0例 （0%） ，脫發(fā)5例（20.8%），無大咯血病例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P > 0.05） ，見表1。

2.3 2組患者1年生存率差異

至隨訪截止共1年時(shí)間，觀察組有2例死亡，生存率為91.7%；對照組有8例死亡，生存率為66.7%，2組患者生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P < 0.05） 。然而2組患者的長期生存數(shù)據(jù)還未完全獲得，有待日后補(bǔ)充。

表1 2組不良反應(yīng)對比 ［n （%） ］Tab.1 Comparison of adverse reactions between the control and treatment groups ［n （%） ］

3 討論

隨著NSCLC的治療進(jìn)入分子時(shí)代，EGFR-TKI能夠?yàn)镋GFR突變的晚期肺腺癌患者帶來超過2年的總生存［11］，而EGFR野生型的患者則主要接受以化療為主的綜合治療。本研究化療所采用的培美曲塞，可干擾細(xì)胞中核苷酸合成及葉酸代謝過程，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，達(dá)到抗腫瘤作用［12］。然而，單純化療對于晚期肺腺癌的治療效果有限。研究［5］發(fā)現(xiàn)，抗血管治療和化療的聯(lián)合應(yīng)用能有效延長腫瘤患者生存期。恩度是我國自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，具有抗血管生成的作用［13］。恩度與化療聯(lián)合應(yīng)用，能提高中晚期NSCLC的療效［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，與培美曲塞+順鉑相比，恩度與化療聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高RR及CBR，提高患者1年生存率，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P < 0.05） ，證明恩度能與化療起到協(xié)同抗腫瘤作用，提高EGFR野生型肺腺癌治療有效率。恩度通過抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移并促進(jìn)其凋亡，抑制腫瘤血管的生成，從而與化療起到協(xié)同作用［6］。此外，恩度還可以通過正?；[瘤微環(huán)境，促進(jìn)血管周圍毛細(xì)胞和支持細(xì)胞增值，增加血管營養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞化療敏感性［15-16］，同時(shí)選擇性的針對組織中活躍的內(nèi)皮細(xì)胞引起輕微不良反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞的抗藥性，最終達(dá)到與其他的分子治療或化療協(xié)同抗腫瘤作用［17］。本研究首次證明了恩度聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案治療中晚期EGFR野生型肺腺癌，較培美曲塞+順鉑方案，恩度聯(lián)合化療能提高RR及1年生存率。

盡管一些臨床研究發(fā)現(xiàn)恩度可能引起心功能減低以及其他不常見的不良反應(yīng)，但恩度與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用卻并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率［14］。本研究證明，與對照組相比，恩度與化療聯(lián)合應(yīng)用在骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心臟毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率上未見明顯差異 （P > 0.05） 。事實(shí)上，恩度是通過與高增值的核仁素 （一種血管內(nèi)皮細(xì)胞受體） 有效結(jié)合抑制腫瘤生長，所以并不增加化療的不良反應(yīng)［18］。盡管恩度存在血液學(xué)毒性，臨床資料顯示發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級出血的概率僅0.61%，沒有出現(xiàn)過Ⅲ～Ⅳ級的出血［19］。貝伐單抗也是臨床常用的抗血管藥物，報(bào)道［20］稱貝伐單抗與培美曲塞+鉑類方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的出血率明顯高于培美曲塞+鉑類方案組。本研究中，2組患者治療前分別存在4例與5例咯血患者，但治療過程中未觀察到大咯血或其他部位出血患者，提示恩度的安全性高于貝伐單抗。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療中晚期EGFR野生型肺腺癌，不僅能夠提高臨床療效及生存率，也不會增加患者的不良反應(yīng)。