[摘要]黃褐斑患病率較高，尤以亞洲中青年女性特別容易罹患，由于皮損主要發(fā)生于面部，常嚴(yán)重影響患者的容顏及身心健康。黃褐斑診斷不是很難，但治療比較頑固且易復(fù)發(fā)，使其防治與管理常具有挑戰(zhàn)性。最近有關(guān)黃褐斑研究的一些新發(fā)現(xiàn)為我們重新認(rèn)識(shí)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制提供了新依據(jù)和新觀點(diǎn)，也為更好地管理黃褐斑提供了新策略和新思路。基于此，我們提倡“長期防治與綜合管理”的治療理念，日常以紫外線防護(hù)為主，在藥物治療中需兼顧“抑色素、控炎癥、修屏障、抗老化”的原則，光電治療還需把握好“平衡”，避免可能誘發(fā)或加重黃褐斑的治療方法或手段。

[關(guān)鍵詞] 黃褐斑;長期治理;綜合管理;光電治療;藥物治療

[中圖分類號(hào)]R758.4+2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）05-0002-02

Melasma Needs Long-Term Prevention and Treatment， and Comprehensive Management

LI Cheng-xin

（Deapartment of Dermatology， the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853，China）

Abstract： The prevalence of melasma is high， especially among young and middle-aged asian women. The lesions mainly occur on sun-exposed areas of the skin， especially the face， often resulting in mental injury. Prevention and treatment of melasma is highly challenging due to inconsistent treatment results and frequent relapses. However， recent studies revealed some new mechanisms of melisma， and provided some new strategies for better management of melasma. Based on this， we advocate the new concepte of “l(fā)ong-term prevention and treatment， comprehensive management” in the treatment of melasma. Photoprotection is the first principle in preventing relapse or exacerbation of melasma. The principle of “inhibiting pigmentation， controlling inflammation， repairing skin barrier function and anti-aging” should be taken into account in the medical treatment. The “balance” principle should be kept in mind in the treatment of melasma with various kinds of lasers， in order to avoid inducing or exacerbating melasma.

Key words： melasma; long-term prevention and treatment; comprehensive management; laser and radio frequency treatment; medical treatment

黃褐斑特征性的皮損表現(xiàn)為面部淡黃褐色或者深褐色、網(wǎng)狀斑點(diǎn)或斑片，深淺和形狀不定，可對稱或不對稱。多發(fā)生在暴露于陽光的皮膚區(qū)域或易摩擦刺激的部位，常見的是兩側(cè)顴骨處和面頰部，亦可累及額頭、眉弓、鼻部和口唇周圍，偶爾也可發(fā)生于前臂等其他部位。皮損邊緣或清或彌漫，無鱗屑，無主觀癥狀。色斑深淺可隨季節(jié)、日曬、精神狀況而變化。迄今為止，黃褐斑發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。既往認(rèn)為，黃褐斑是一種后天性色素增加性皮膚病，發(fā)病與遺傳易感性、雌激素水平以及皮膚屏障功能受損有關(guān)，皮損日曬后加重，提示紫外線暴露是促發(fā)因素[1]。最近的研究表明，黃褐斑可能不僅僅是一種單純的黑素增加性皮膚病，其本質(zhì)可能系存在某種缺陷的黑素細(xì)胞，在紫外線照射導(dǎo)致光老化過程中，對外界輕微刺激產(chǎn)生黑素過度增加的一種炎癥反應(yīng)。

黃褐斑皮損組織病理可見表皮基底層和棘層黑素顆粒增加，但無黑素細(xì)胞增殖。皮損處黑素細(xì)胞的樹突數(shù)量增多，長度增加，而且電鏡顯示黑素小體散在布滿黑素細(xì)胞中，表明黃褐斑患者皮損處的黑素細(xì)胞功能明顯活躍，而非黑素細(xì)胞增多，產(chǎn)生了更多的黑素顆粒。PAS染色和Ⅳ型膠原免疫組織化學(xué)染色分別發(fā)現(xiàn)95%和83%黃褐斑患者皮損處基底膜帶有破壞，不再光滑、連續(xù)[2]。與此相應(yīng)而導(dǎo)致的黑素細(xì)胞向下突破基底膜帶，懸垂在真皮乳頭層上成為了黃褐斑特征性的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。破壞的基底膜帶可使黑素進(jìn)入真皮，這在一定程度上解釋了真皮中可見游離的黑素。同時(shí)，在黃褐斑皮損處發(fā)現(xiàn)，膠原變性、嗜堿性變，彈力纖維變性、斷裂，還有肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增多[3-4]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示紫外線在黃褐斑發(fā)病中起著重要作用，黃褐斑皮損的發(fā)生有可能是皮膚光老化的一種表現(xiàn)。慢性紫外線照射可提高基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的水平，從而降解皮膚中的Ⅳ型和Ⅵ型膠原蛋白[5]。研究證實(shí)，紫外線照射時(shí)，肥大細(xì)胞釋放的組胺可以通過激活蛋白激酶A刺激黑素生成，這個(gè)過程可能還涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β家族的生長分化因子-15[6]。同時(shí)，肥大細(xì)胞還可釋放胰蛋白酶促進(jìn)基底膜帶的破壞及真皮彈力纖維變性。

與病灶周圍正常皮膚相比，黃褐斑皮損處的血管數(shù)量、血管大小和血管密度均明顯高于病灶周圍的正常皮膚。眾多的炎癥因子及細(xì)胞因子參與了黃褐斑皮損血管化過程，例如：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、干細(xì)胞因子（SCF）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOs）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF-2）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、中性肽鏈內(nèi)切酶等，提示黃褐斑色素的增多可能是一種炎癥反應(yīng)的過程[7-8]。而且，黃褐斑皮損中確實(shí)還發(fā)現(xiàn)了一些與炎癥相關(guān)信號(hào)通路的參與，如：Wnt/β-catenin信號(hào)通路、SCF/KIT信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路及NF-κB信號(hào)通路等[9]。

雖然去除色素顆粒仍然是目前黃褐斑治療的主要方式，包括局部脫色劑的應(yīng)用、化學(xué)剝脫以及激光治療等，但考慮到黃褐斑病理組織學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，以及發(fā)病機(jī)制上的一些新認(rèn)識(shí)，我們提倡“長期、綜合管理”的治療理念，避免可能的誘發(fā)因素，避免治療方法或手段加重黃褐斑病損的可能，同時(shí)注意以下三個(gè)方面。

1 ?紫外線防護(hù)是綜合管理的首要原則

既往我們意識(shí)到紫外線照射在黃褐斑管理中的重要性，是因?yàn)樽贤饩€照射作為黃褐斑的誘發(fā)因素不僅能夠激活黑素細(xì)胞，產(chǎn)生較多黑素顆粒，還可以作用于角質(zhì)形成細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞，使其產(chǎn)生細(xì)胞因子及炎癥因子等，進(jìn)而再增進(jìn)黑素合成。然而，紫外線照射完全有可能就是黃褐斑發(fā)病的始動(dòng)因素[10]，因?yàn)椋贤饩€照射可引起基底膜帶破壞，導(dǎo)致膠原纖維及彈力纖維變性等光老化改變。所以，防護(hù)紫外線照射對于黃褐斑管理的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我們的想象，對于預(yù)防黃褐斑的復(fù)發(fā)或加重是極為重要的[11]。除了傳統(tǒng)的UVA和UVB保護(hù)外，黃褐斑患者應(yīng)盡可能避免可見光，因?yàn)檩^短波長的可見光（藍(lán)光）也會(huì)促進(jìn)黑素過度沉著。

2 ?藥物治療需兼顧“抑色素、控炎癥、修屏障、抗老化”的原則

由于黃褐斑臨床表現(xiàn)為色素增多，所以大多數(shù)黃褐斑治療藥物的主要機(jī)制都瞄準(zhǔn)了黑素合成過程中的重要環(huán)節(jié)來減少黑素的產(chǎn)生，如：氫醌通過競爭性抑制酪氨酸酶來抑制1-3，4-二羥基苯丙氨酸向黑色素的轉(zhuǎn)化，雖然治療效果肯定，但因氫醌有導(dǎo)致外源性褐黃病、永久性色素減退和潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，促使人們尋找其他有效且安全的外用藥劑。目前認(rèn)為理想的外用藥物包括4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸等，這些藥物具有脫色素特性而沒有嚴(yán)重的副作用[12]。但是，這些局部脫色劑均無法改善黃褐斑的光老化狀況。含有4% HQ、0.05% tretinoin和0.01% flucinolone acetonide的三重組合乳膏（TCC）是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療黃褐斑的唯一含HQ藥物，這是因?yàn)榫S甲酸不僅具有抑色素作用，還具有抗衰老作用，而且糖皮質(zhì)激素還能夠通過抑制ET-1和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）引起的輕度炎癥來減少黑素生成[13]。

這樣的治療理念同樣也體現(xiàn)在黃褐斑的系統(tǒng)治療藥物上，氨甲環(huán)酸不僅可通過阻礙纖溶酶原激活物和纖溶酶活性來抑制紫外線誘導(dǎo)的黑色素生成，還可以減少新生血管的形成[14]。組織學(xué)分析顯示，氨甲環(huán)酸治療后肥大細(xì)胞和血管數(shù)量均有顯著改善。當(dāng)然，藥物的聯(lián)合應(yīng)用更是要兼顧“抑色素、控炎癥、修屏障、抗老化”的原則，而不應(yīng)該只是一味地抑制色素合成，才有可能取得更加理想的治療效果。

3 ?光電治療需要把握好“平衡”的原則

激光具有顯著的色素“爆破”能力，可在較短時(shí)間內(nèi)改善黃褐斑病損，因此，光電技術(shù)，特別是調(diào)Q激光頗受黃褐斑治療歡迎。然而，黃褐斑不是單純的色素增加，僅僅憑激光“去除”色素顆粒很難取得長期的、理想的治療效果。使用激光治療黃褐斑時(shí)，除正確選擇合適的黃褐斑患者外，還應(yīng)該考慮到下面幾個(gè)平衡關(guān)系：①黑素細(xì)胞內(nèi)黑素顆粒被“爆破擊碎”與黑素細(xì)胞存亡之間的平衡。研究表明，激光能量過低可刺激黑素細(xì)胞增殖，并合成黑素。而能量過高，黑素細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)凋亡，甚至壞死，臨床上就會(huì)出現(xiàn)色素減退或脫失[15];②角質(zhì)形成細(xì)胞與黑素細(xì)胞之間的平衡。皮膚中絕大多數(shù)的色素顆粒在黑素細(xì)胞中合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)形成細(xì)胞，當(dāng)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的黑素顆粒被快速“減少”，角質(zhì)形成細(xì)胞就會(huì)“命令”黑素細(xì)胞合成更多的黑素小體;③去除黑素與保護(hù)基底膜帶之間的平衡。最新研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損處基底膜帶存在明顯破壞，由于目前治療黃褐斑的激光治療深度均能夠穿過基底膜帶，雖然是否會(huì)加重皮損處的基底膜帶破壞還不得而知，但需要我們在治療時(shí)小心考慮;④解決表皮色素與改善真皮光老化之間的平衡。黃褐斑組織病理發(fā)現(xiàn)皮損處有明顯的光老化表現(xiàn)，所以光電治療黃褐斑不僅僅要去除色素（治標(biāo)），更應(yīng)該解決皮膚的光老化問題（有可能治本），才有可能取得理想的治療效果。

總之，黃褐斑發(fā)病因素復(fù)雜，需要長期、綜合管理。盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前大量的研究結(jié)果提示，黃褐斑皮損不是一種簡單的色素增多，極有可能是炎癥反應(yīng)過程的表現(xiàn)或結(jié)果，甚至不排除皮膚光老化過程伴隨表現(xiàn)的可能。如果只是簡單強(qiáng)調(diào)去除色素、抑制色素合成，黃褐斑的治療會(huì)較難取得滿意的療效。因此，我們提倡長期、綜合管理，預(yù)防為主，在治療中兼顧“抑色素、控炎癥、修屏障、抗老化”的原則，正確理解和把握光電治療的原理及適應(yīng)證，避免可能誘發(fā)或加重黃褐斑的治療方法或手段。

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[收稿日期]2019-03-26

本文引用格式：李承新.黃褐斑需要長期防治與綜合管理[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：2-4.