白 冰 黃宇光

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科,北京100730)

外科手術(shù)是切除原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最有效的方法。然而，一些腫瘤細(xì)胞切除后可能會(huì)有殘存，一些微觀的轉(zhuǎn)移可能會(huì)在手術(shù)操作過程中通過淋巴和血液系統(tǒng)傳播[1]。在圍手術(shù)期，手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)和麻醉誘發(fā)的免疫抑制在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中扮演重要角色[2-5]。因?yàn)槊庖叻磻?yīng)是通過下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system,SNS)調(diào)節(jié)的，所以手術(shù)和麻醉可能通過引起這兩個(gè)系統(tǒng)的激活和某些腫瘤來(lái)源的因子來(lái)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[6]。

HPA軸和SNS系統(tǒng)的激活抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(Cell-mediated immunity,CMI)以及兒茶酚胺和前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)的釋放。這些因子會(huì)進(jìn)一步增加一些能夠促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的免疫抑制細(xì)胞因子、可溶性因子(例如IL-4、IL-10、TGF-β和VEGF)和促炎細(xì)胞因子(例如IL-6和IL-8)[7-11]。另外，吸入麻醉藥和阿片類藥物會(huì)抑制CMI并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，而丙泊酚會(huì)抑制腫瘤血管生成并且不抑制CMI[12,13]。區(qū)域麻醉也不影響CMI，并通過減弱HPA軸和SNS反應(yīng)中傳入神經(jīng)的傳導(dǎo)來(lái)減輕手術(shù)引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。因此，減少阿片和吸入麻醉藥的使用也許可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。

臨床實(shí)踐中，麻醉方式的選擇是否會(huì)影響腫瘤預(yù)后這一關(guān)鍵問題仍未有明確答案?；仡櫺匝芯亢蚆eta分析提示，通過減輕特定類型腫瘤術(shù)后的免疫抑制，一些特定的麻醉技術(shù)也許會(huì)降低腫瘤相關(guān)死亡率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]。本文希望通過對(duì)目前研究狀況的回顧來(lái)確定手術(shù)和麻醉方式對(duì)免疫抑制和腫瘤復(fù)發(fā)的潛在影響，給臨床醫(yī)師和腫瘤外科醫(yī)生的治療決策提供參考。

1 圍手術(shù)期和免疫功能

圍手術(shù)期分為三個(gè)時(shí)間段：術(shù)前(術(shù)前幾個(gè)小時(shí))、術(shù)中和術(shù)后(手術(shù)后幾天)(圖1)。手術(shù)全麻首先予以靜脈誘導(dǎo)麻醉藥(如硫噴妥鈉或丙泊酚)和阿片類藥物，接下來(lái)給予肌松劑然后行氣管插管，術(shù)中用吸入麻醉藥(如七氟烷)和阿片類藥物作為麻醉維持和鎮(zhèn)痛用藥。而區(qū)域麻醉使用局麻藥(如利多卡因或布比卡因等)來(lái)阻滯外周或脊髓神經(jīng)傳遞從而產(chǎn)生椎旁或硬膜外阻滯的效果。局麻藥可以阻斷傳入神經(jīng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞，從而預(yù)防了手術(shù)疼痛并減輕了手術(shù)誘發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激。因此HPA軸和SNS反應(yīng)得以避免。腫瘤手術(shù)的不同麻醉方法會(huì)正向或負(fù)向影響圍手術(shù)期的免疫功能，而免疫平衡在腫瘤播散和復(fù)發(fā)中可能扮演著關(guān)鍵的角色(圖1)。

圖1 圍手術(shù)期免疫平衡Fig.1 Perioperative period and immune balanceNote: A.Perioperative period includes preoperative period,intraoperative period,and postoperative period.Several anesthetics agents or techniques may affect immune response and cancer recurrence；B.Immune balance is achieved through regulation of positive effects (regional anesthesia,propofol,and local anesthetics)and negative effects (volatile anesthetics,thiopental,and opioids).

腫瘤釋放可溶性因子到其微環(huán)境中，從而阻斷CMI監(jiān)視并易化腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[16]。可溶性因子會(huì)影響殘存腫瘤細(xì)胞和預(yù)先存在的微轉(zhuǎn)移，如果未被免疫細(xì)胞清除，這會(huì)成為腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[17-19]。因而圍手術(shù)期成為原發(fā)腫瘤術(shù)后決定腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素。手術(shù)、麻醉、鎮(zhèn)痛和特定的藥物都會(huì)影響免疫功能和腫瘤的轉(zhuǎn)移。免疫抑制在手術(shù)的數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生并持續(xù)數(shù)天，具體時(shí)長(zhǎng)和手術(shù)創(chuàng)傷范圍成正比[19]。盡管免疫系統(tǒng)正常情況下會(huì)保護(hù)機(jī)體阻止腫瘤生長(zhǎng)，但是手術(shù)誘發(fā)的應(yīng)激抵消了CMI的抗轉(zhuǎn)移效果，從而導(dǎo)致腫瘤在術(shù)中和術(shù)后的播散和轉(zhuǎn)移[20]。

2 手術(shù)對(duì)免疫功能和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用

盡管手術(shù)切除是腫瘤治療的主要措施，但是手術(shù)本身會(huì)抑制免疫功能；在腫瘤切除過程中，通過預(yù)先存在的微轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞的播散，促使腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[21]。結(jié)直腸術(shù)后在腹腔血性引流液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和患者無(wú)病生存期的縮短顯著相關(guān)[22]。鑒于手術(shù)會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝、炎癥和免疫微環(huán)境，手術(shù)誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)刺激血管生成和再血管化，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[23]。

另外，一項(xiàng)乳腺癌模型研究表明，手術(shù)切除可能會(huì)通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metallopro-teinase 9，MMP-9) 和VEGF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[24]。在腹部手術(shù)和乳房切除術(shù)中，手術(shù)誘發(fā)的應(yīng)激會(huì)使血漿中的VEGF增高，而在肺癌動(dòng)物模型中TGF-β的血漿水平會(huì)下降[25]。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后患者因遠(yuǎn)隔、隱匿的微轉(zhuǎn)移灶的增殖而加速轉(zhuǎn)移[26]。

原發(fā)腫瘤的切除可能會(huì)通過轉(zhuǎn)移灶的增殖直接刺激腫瘤細(xì)胞的播散[19]。原發(fā)結(jié)直腸腫瘤切除后，血液和尿液中內(nèi)皮抑素和血管抑素水平的降低和肝轉(zhuǎn)移灶代謝活性的增高相關(guān)[27]。如果手術(shù)真的會(huì)促使免疫抑制，那么手術(shù)可能并不能延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期[28]。手術(shù)會(huì)減少內(nèi)皮抑素和血管抑素等內(nèi)源性抗血管生成因子的水平，同時(shí)還會(huì)削弱免疫監(jiān)視的功能，而免疫監(jiān)視是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

NK細(xì)胞活性的變化同時(shí)取決于手術(shù)治療和手術(shù)應(yīng)激，而這種應(yīng)激會(huì)激活HPA軸和SNS釋放兒茶酚胺和前列腺素。在動(dòng)物模型試驗(yàn)中，腹部手術(shù)會(huì)增加肺部腫瘤載量(Lung tumor retention,LTR)，而聯(lián)合使用β受體阻滯劑和環(huán)氧合酶(Cyclooxygen-ase，COX)抑制劑會(huì)降低LTR并恢復(fù)NK細(xì)胞功能[29]。臨床上，手術(shù)會(huì)通過程序性死亡-1(Programmed death-1，PD-1)和程序性死亡-配體1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)途徑減少循環(huán)中的NK細(xì)胞和T細(xì)胞，因?yàn)樵诿庖呒?xì)胞中caspase-3活性增高和PD-1的表達(dá)相關(guān)。手術(shù)應(yīng)激會(huì)增加Th2細(xì)胞數(shù)量并減少Th1細(xì)胞數(shù)量，也就是減少Th1/Th2比例，最終抑制CMI[30]。在手術(shù)應(yīng)激時(shí)，免疫刺激因子(如IL-2,IL-12和IFN-γ)水平降低，而抗炎因子(如IL-10)水平增高。免疫抑制的程度和手術(shù)治療的范圍成正比。

3 麻醉藥物對(duì)免疫功能的影響

3.1靜脈和吸入麻醉劑 靜脈麻醉藥如氯胺酮和硫噴妥鈉會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多重影響。和丙泊酚不同，氯胺酮和硫噴妥鈉會(huì)抑制NK細(xì)胞活性。氯胺酮會(huì)通過線粒體途徑誘導(dǎo)人淋巴細(xì)胞凋亡，并抑制樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)功能的成熟，而硫噴妥鈉會(huì)通過誘導(dǎo)熱休克蛋白來(lái)防止T淋巴細(xì)胞凋亡[31]。然而，這兩種麻醉藥都會(huì)通過其他途徑來(lái)抑制免疫系統(tǒng)：氯胺酮會(huì)減少促炎細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)的產(chǎn)生，硫噴妥鈉抑制中性粒細(xì)胞功能，抑制NF-κB的激活。硫噴妥鈉對(duì)NF-κB的抑制和NF-κB介導(dǎo)的報(bào)告基因的激活有關(guān)，包括T淋巴細(xì)胞的激活，以及IL-2、IL-6、IL-8和IFN-γ的表達(dá)[32]。硫噴妥鈉還抑制脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞生成IL-1β、TNF-α和IL-6[33]。在小鼠模型中，雖然腹腔內(nèi)注射咪達(dá)唑侖會(huì)損害單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能，但并不影響細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T-lymphocyte,CTL)活性[34]。

與其他靜脈麻醉藥不同，丙泊酚增加CTL活性，減少促炎細(xì)胞因子，并能抑制COX-2和PGE2功能[35]。而且，丙泊酚并不影響Th1/Th2、IL-2/IL-4或CD4/CD8的T細(xì)胞比例，從而可以緩解手術(shù)誘發(fā)的免疫抑制[36]。

吸入麻醉藥也可以影響免疫反應(yīng)。例如，氟烷可以降低NK細(xì)胞活性并增加缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)的表達(dá)，而七氟烷會(huì)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡并上調(diào)HIF-1α的表達(dá)[37]。在乳腺癌手術(shù)當(dāng)中七氟烷還可以增加原致癌基因細(xì)胞因子和MMP的水平。一項(xiàng)對(duì)比地氟烷和七氟烷的試驗(yàn)顯示，在腹部手術(shù)中，七氟烷會(huì)減少淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時(shí)增加白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。類似的，異氟烷會(huì)減輕NK細(xì)胞活性，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞凋亡，并減少Th1/Th2比例。地氟烷并未誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡[38]。

3.2阿片和COX-2抑制劑 阿片通常會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞增殖。嗎啡抑制NK細(xì)胞活性和T細(xì)胞分化，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，并減少巨噬細(xì)胞Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)的表達(dá)[39]。同樣地，芬太尼和舒芬太尼會(huì)減低NK細(xì)胞活性，但會(huì)增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量。舒芬太尼還會(huì)抑制白細(xì)胞遷移。阿芬太尼降低NK細(xì)胞活性，而一項(xiàng)大鼠模型研究顯示瑞芬太尼會(huì)抑制NK細(xì)胞活性和淋巴細(xì)胞增殖。一項(xiàng)對(duì)比舒芬太尼和瑞芬太尼靶控輸注的研究顯示，在腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)中瑞芬太尼組可的松和IL-6升高更多，而在舒芬太尼組T細(xì)胞亞群比例降低更多。

腫瘤中經(jīng)?？梢杂^察到COX-2在免疫反應(yīng)的免疫逃逸和抵抗中起到一定的作用。COX-2抑制劑增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，減少術(shù)后LTR[40]。有趣的是，近來(lái)一項(xiàng)體外研究表明利多卡因在臨床使用的濃度下可以通過釋放裂解性顆粒增強(qiáng)NK細(xì)胞活性來(lái)抵抗腫瘤細(xì)胞[41]。

4 麻醉藥物對(duì)腫瘤發(fā)育的影響

4.1靜脈和吸入麻醉藥 在動(dòng)物模型中，氯胺酮和硫噴妥鈉等靜脈麻醉藥可以刺激肺和肝轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)大鼠模型研究顯示氯胺酮和硫噴妥鈉可以通過NK細(xì)胞抑制增加LTR和肺轉(zhuǎn)移。同樣地，吸入麻醉藥氟烷也可以刺激肺和肝轉(zhuǎn)移[15]。與此相反，七氟烷可以通過抑制MAPK通路中的HIF-α來(lái)抑制肺癌細(xì)胞缺氧誘發(fā)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。另一項(xiàng)研究表明七氟烷促進(jìn)雌激素受體(Estrogen receptor，ER)陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，同時(shí)也能促進(jìn)ER陰性細(xì)胞的增殖和遷移。而且，接受七氟烷和阿片麻醉的乳腺癌手術(shù)患者血清不能抑制ER陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖，而那些接受丙泊酚和椎旁阻滯麻醉的患者血清能夠抑制增殖[42]。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者接受七氟烷麻醉后會(huì)使促生存蛋白(如胞漿中HIF-2α和細(xì)胞核內(nèi)p38 MAPK)增加，而接受丙泊酚的全憑靜脈麻醉則不會(huì)。異氟烷和HIF-1α水平增高有關(guān)，并能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。而異氟烷誘發(fā)的HIF-1α激活可以被丙泊酚阻止，這和腫瘤細(xì)胞惡性活性的部分削弱有關(guān)。另外，接種小鼠的腫瘤生長(zhǎng)可被丙泊酚抑制， 可能和免疫介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。異氟烷通過上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)及其受體、VEGF、促血管生成素-1、MMP-2和MMP-9增加卵巢癌細(xì)胞惡性程度[43]。異氟烷可以通過caveolin-1依賴的途徑使人結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡抵抗。一氧化二氮(Nitrous oxide，N2O)可以損害DNA、嘌呤以及胸苷酸合成，從而引起腫瘤的發(fā)生。一項(xiàng)載瘤小鼠模型顯示N2O抑制趨化作用，而可能是術(shù)后肺和肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展最主要的刺激因素。但也有研究顯示，和氮?dú)庀啾?，N2O不太可能增加結(jié)腸癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[44]。

4.2阿片和其他藥物 通常使用的阿片類鎮(zhèn)痛藥可能會(huì)影響腫瘤的進(jìn)展，其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和死亡。阿片類藥物能夠抑制免疫反應(yīng)是因?yàn)槊庖呋钚约?xì)胞表達(dá)阿片受體并在使用阿片時(shí)會(huì)誘導(dǎo)凋亡。促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)是通過調(diào)節(jié)AKT和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而促進(jìn)腫瘤死亡是通過抑制NF-κB、增加Fas表達(dá)、穩(wěn)定p53及p38活化。阿片誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和死亡可能依賴阿片濃度或暴露時(shí)長(zhǎng)。在低濃度或單次使用阿片時(shí)會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而長(zhǎng)期使用阿片或使用的濃度相對(duì)較高會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)[45]。

乳腺癌細(xì)胞接觸低劑量嗎啡后會(huì)通過阿片受體和G蛋白進(jìn)行信號(hào)傳遞，從而誘發(fā)納洛酮(Naloxone，NX)敏感的、濃度依賴的GTP酶活性增高。不過嗎啡的抗增殖效應(yīng)并不會(huì)被NX消除[46]。在表達(dá)野生型p53的乳腺癌細(xì)胞中，嗎啡誘導(dǎo)的p53磷酸化和穩(wěn)定化會(huì)引起p53依賴的蛋白增加，包括p21、Bax和Fas。這些研究表明嗎啡可能會(huì)通過p53的活化減緩一些特定腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[47]。

基于目前的基礎(chǔ)和臨床研究，一些特定腫瘤復(fù)發(fā)率的差別可能源于免疫抑制和吸入麻醉藥和阿片藥物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的直接影響。在一項(xiàng)裸小鼠的非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)模型中AKT和mTOR活化、細(xì)胞增殖和外滲都與μ阿片受體(μ-opioid receptor,MOR)過表達(dá)相關(guān)。在一項(xiàng)動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)中MOR可以調(diào)節(jié)致瘤性，這可能是阿片潛在的直接效應(yīng)[48]。甲基納曲酮(Methylnaltrexone,MNTX)是外周阿片拮抗劑，使用后可抑制LLC侵襲和不依賴支持物生長(zhǎng)，而持續(xù)輸注MNTX可以減少LLC腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。而且，MNTX可以抑制阿片誘導(dǎo)的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，機(jī)制是VEGF受體磷酸化和轉(zhuǎn)活以及對(duì)Rho A活化的抑制[14]。臨床上，MNTX治療與進(jìn)展性腫瘤患者整體生存率升高相關(guān)；這一發(fā)現(xiàn)支持以下假設(shè)：MOR和腫瘤演進(jìn)相關(guān)，MNTX可能以MOR為靶點(diǎn)。相反，嗎啡可以激活MOR和VEGF受體，MOR敲除小鼠肺癌腫瘤并無(wú)顯著生長(zhǎng)；MNTX治療可以顯著降低實(shí)驗(yàn)小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)[49]。

臨床血藥濃度的嗎啡可以刺激細(xì)胞增殖和微血管內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，其機(jī)制是通過Gi/Go偶聯(lián)G蛋白受體和NO激活MAPK/ERK磷酸化[50]。效應(yīng)包括AKT活化引起的凋亡抑制和通過細(xì)胞周期蛋白D1促進(jìn)的細(xì)胞周期演進(jìn)。在人乳腺腫瘤移植物模型中，臨床有效劑量的嗎啡會(huì)促進(jìn)腫瘤的新血管形成和進(jìn)展。類似的，無(wú)論在體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)，臨床劑量的嗎啡會(huì)促進(jìn)ER陰性乳腺癌細(xì)胞的血管生成和腫瘤進(jìn)展[13]。嗎啡還能夠通過MAPK途徑刺激體外血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。MOR可能在血管生成和致癌信號(hào)通路中扮演重要角色。

在大鼠模型中，術(shù)前和術(shù)后的嗎啡鎮(zhèn)痛都可以降低腫瘤誘發(fā)的手術(shù)效應(yīng)。大鼠術(shù)前和術(shù)后使用嗎啡可以顯著降低手術(shù)誘發(fā)的皮質(zhì)醇增加[51]。

芬太尼在體外腫瘤細(xì)胞中被證明有抗腫瘤樣的效應(yīng)。芬太尼的使用與細(xì)胞克隆形成減少以及細(xì)胞遷移和侵襲性降低相關(guān)，其機(jī)制是抑制BRAF激活的lncRNA負(fù)性調(diào)節(jié)[52]。另一項(xiàng)研究表明芬太尼抑制結(jié)直腸癌的腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞侵襲，其機(jī)制是通過β-catenin下調(diào)miR-182和MMP-9的表達(dá)。最近一項(xiàng)研究表明在體外臨床濃度下的舒芬太尼不影響結(jié)腸和胰腺癌細(xì)胞凋亡率和細(xì)胞周期分布[52]。研究表明，區(qū)域麻醉可以減少阿片使用量，對(duì)腫瘤患者有潛在益處，但這些益處是源自區(qū)域麻醉本身還是來(lái)自阿片使用量的減少尚不清楚[12]。嗎啡可以控制疼痛，但對(duì)于某些腫瘤來(lái)說(shuō)，MOR和腫瘤進(jìn)展相關(guān)[53]。阿片類藥物在腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中可能起到重要作用，但這種效應(yīng)因腫瘤類型而異。前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是一種可溶性、腫瘤來(lái)源的血管生成因子，與VEGF依賴的血管生成相關(guān)。乳腺和結(jié)腸癌模型中PGE2的產(chǎn)生由COX-2表達(dá)來(lái)控制，而COX-2的抑制會(huì)阻礙VEGF從而抑制血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，從而提高整體預(yù)后[54]。之前的病例對(duì)照研究顯示選擇性COX-2抑制劑降低乳腺癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛藥酮咯酸和乳腺癌術(shù)后最初幾年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[55]。因?yàn)樾g(shù)后一過性的全身炎癥反應(yīng)可能與轉(zhuǎn)移性的腫瘤接種和血管生成相關(guān)，所以圍手術(shù)期抗炎藥也許可以用來(lái)阻滯這些效應(yīng)。

4.3局部麻醉藥 盡管局麻藥抑制幾種腫瘤細(xì)胞的增殖，但是其機(jī)制仍不清楚。局麻藥阻滯電壓門控鈉通道(Voltage-gated sodium channels,VGSC),是一種跨膜蛋白，由一個(gè)生孔α單位和一個(gè)或多個(gè)輔助β單位[56]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)一系列其分化到終末階段時(shí)不表達(dá)的離子通道。乳腺、結(jié)腸和肺癌中VGSC高表達(dá)且激活，而可以阻滯這些通道的局麻藥也許也能抑制腫瘤生長(zhǎng)。事實(shí)上，利多卡因、羅哌卡因和布比卡因可以抑制增生和分化，并在體外對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)有細(xì)胞毒性作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有關(guān)鍵作用[57]。

使用局麻藥直接抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)，而這正是抗腫瘤藥物的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。臨床濃度的利多卡因已經(jīng)被證明可以抑制人類舌癌細(xì)胞血清誘導(dǎo)的和EGF誘導(dǎo)的、EGFR酪氨酸激酶激活相關(guān)的增生[58]。有一項(xiàng)研究觀察到臨床使用濃度的利多卡因和布比卡因在體外和體內(nèi)均可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，從而評(píng)估了局麻藥的直接效應(yīng)，這提示局麻藥對(duì)乳腺癌手術(shù)的潛在益處[59]。

圖2 圍手術(shù)期手術(shù)麻醉誘發(fā)免疫抑制和癌癥轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)假說(shuō)Fig.2 Hypothesis of cancer metastasis and recurrence induced by surgery and anesthetic through immunosuppression in the perioperative periodNote: Surgery,anesthesia,and analgesia excite HPA-axis and SNS during the perioperative period.Neuroendocrine factors cause immunosuppressive responses that promote tumor progression and metastasis,leading to increasing cancer recurrence.

5 手術(shù)和麻醉誘發(fā)的免疫抑制對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的潛在影響

總體來(lái)說(shuō)，癌癥被視為一種系統(tǒng)性疾病，早期階段即有全身循環(huán)的腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移。手術(shù)和麻醉誘發(fā)的免疫抑制激活HPA軸和SNS反應(yīng)，反過來(lái)會(huì)增加神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子[17]。這些調(diào)節(jié)因子促進(jìn)殘存或循環(huán)中腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔部位，并通過免疫抑制刺激預(yù)先存在的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和潛在的微轉(zhuǎn)移(圖2)。在這個(gè)過程中，腫瘤細(xì)胞必須通過NK細(xì)胞和CTLs逃離免疫編輯[40]。

腫瘤冬眠，通常描述為“癌癥的無(wú)病狀態(tài)”，是目前了解甚少的一種現(xiàn)象，雖然有休眠的腫瘤存在，但并不產(chǎn)生臨床疾病狀態(tài)。發(fā)生在術(shù)后數(shù)月或數(shù)年的遠(yuǎn)隔復(fù)發(fā)被認(rèn)為是冬眠，是一種預(yù)先存在的病灶，臨床上并不能檢測(cè)，隨著病灶的發(fā)展，逐漸演變成臨床可檢測(cè)到的狀態(tài)。對(duì)于腫瘤休眠有兩種可能的解釋：①缺少血管生成活性；②腫瘤和宿主免疫的免疫平衡可以阻止微環(huán)境中腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)。因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展，并可以作為一種休眠腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性血管生成再激活的調(diào)節(jié)因子，HPA軸和SNS神經(jīng)內(nèi)分泌的動(dòng)態(tài)變化可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤休眠的終止。因此，腫瘤患者在圍手術(shù)期通過手術(shù)和麻醉誘發(fā)的免疫抑制可能通過HPA軸和SNS的激活促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)。

6 結(jié)語(yǔ)

目前基礎(chǔ)研究顯示麻醉誘導(dǎo)的免疫抑制可能會(huì)促進(jìn)某些種類腫瘤患者的腫瘤復(fù)發(fā)。吸入麻醉藥和嗎啡或合成阿片類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞依劑量、使用時(shí)機(jī)和時(shí)長(zhǎng)的不同而產(chǎn)生不同效應(yīng)。而相對(duì)于使用吸入麻醉藥和阿片藥物的全麻，區(qū)域麻醉和以丙泊酚為基礎(chǔ)的麻醉似乎可以減少手術(shù)應(yīng)激、圍手術(shù)期免疫抑制和血管生成。然而，麻醉藥物、免疫功能、生存率和殘留疾病之間的因果關(guān)系仍需闡明，幾項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性RCT研究應(yīng)該可以就麻醉對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響提供更明確的信息。