崔 姣

湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，長沙 410005

達比加群酯于2010年10月通過美國FDA批準上市，成為首個代替華法林用于預防非瓣膜病房顫栓塞事件的新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOAC），于 2013 年 4 月在我國上市。達比加群酯是直接凝血酶抑制劑，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比有很多優(yōu)點，包括食物、藥物相互作用較少，啟動治療較快以及不需要監(jiān)測凝血功能等[1]。近年來，隨著達比加群酯在臨床上的廣泛應用，國內(nèi)外已陸續(xù)有其藥品不良反應的報道，但目前未見系統(tǒng)性的研究報道。筆者對收集到的國內(nèi)外的達比加群酯致不良反應（adverse drug reaction，ADR）個案報道進行整理和分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。中文以“達比加群酯”或“泰畢全”“不良反應”等為關(guān)鍵詞；英文以“Dabigatran”或 “Pradaxa”、“adverse reaction”、“induced”或“related”等作為關(guān)鍵詞；檢索時間為2010年10月至2018年5月；收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于達比加群酯的ADR病例報告、系列病例報告或個案報道等。排除綜述、描述不詳及按ADR判斷標準無法得出因果關(guān)系的報道。最終符合條件的文獻69篇，共計個案73例。其中國內(nèi)4例、國外69例。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，詳細閱讀69篇個案報道，提取相關(guān)信息，包括患者的性別、年齡、基礎疾病、聯(lián)合用藥情況以及ADR發(fā)生的時間、臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)與器官、預后等，并進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 性別與年齡分布

在73例ADR患者中，男性44例（占60.3%），女性29例（占39.7%）；年齡最小20歲，最大的92歲，平均年齡（76.2±10.8）歲。見表 1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 合并基礎疾病和聯(lián)合用藥情況

在73例ADR患者中，文獻提示合并其他基礎疾病的有50例。主要合并的基礎疾病有高血壓、心力衰竭、慢性腎功能衰竭、糖尿病、冠心病、高血脂、心肌梗塞、胃食管返流、結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、前列腺肥大、骨質(zhì)疏松等。聯(lián)合應用的藥物主要有抗凝藥（阿司匹林、氫氯吡格雷、肝素鈉等）；降壓藥（氨氯地平、纈沙坦、美托洛爾、依那普利、培哚普利等）；降血糖藥物（二甲雙胍、西他列汀等）；降血脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀等）以及其他藥物如普羅帕酮、丹紅注射液、呋塞米、質(zhì)子泵抑制劑等。

2.3 發(fā)生的時間分布

在73例出現(xiàn)不良反應的患者中，ADR發(fā)生時間最短為1次用藥后幾分鐘即出現(xiàn)嘔吐咖啡樣物質(zhì)、嚴重的壞死性消化系統(tǒng)損害[2]，最長為用藥3年后出現(xiàn)胃腸道出血[3]。其中82.2%的患者在用藥后6個月內(nèi)出現(xiàn)不良反應。見表2。

表2 ADR發(fā)生的時間分布

2.4 累及的系統(tǒng)、器官及主要臨床表現(xiàn)

達比加群酯誘發(fā)ADR以消化系統(tǒng)損害（37例，占50.7%）、血液系統(tǒng)損害（11例，15.1%）和心血管系統(tǒng)損害（8例，11.0%）為主。ADR累及的系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)見表3。

表3 ADR累及的系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR結(jié)果及轉(zhuǎn)歸

在73例ADR患者中，有15例經(jīng)搶救無效死亡，其中有基礎腎臟疾病6例。死亡患者ADR累及系統(tǒng)主要是消化系統(tǒng)10例（胃腸道出血），中樞神經(jīng)系統(tǒng)3例（顱內(nèi)出血），心血管系統(tǒng)2例（二尖瓣血栓、二尖瓣置換術(shù)后）。其余患者通過停藥和對癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)或恢復。部分患者出院后降低治療藥劑量或者更改了治療藥物，如阿司匹林、華法林、利伐沙班、依諾肝素鈉等。

3 討 論

在73例ADR患者中，男性44例（占60.3%），女性29例（占39.7%），男性多于女性。70歲以上的有59例（占80.8%），可能與達比加群酯用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞相關(guān)適應癥在該年齡段的發(fā)病率高、使用該藥概率增加有關(guān)。提示在使用該藥時，應重視對70歲以上人群的觀察監(jiān)護。

由表2可知，服用達比加群酯后7天內(nèi)發(fā)生ADR 22例（占30.1%），6個月內(nèi)發(fā)生ADR 60例（占82.2%）。因此，在臨床中應重點監(jiān)測患者在用藥后半年內(nèi)的不適反應，并加強對凝血指標及腎功能指標的復查。對于長期服藥的患者應定期監(jiān)測心臟及肝腎功能，定期復查凝血指標，避免發(fā)生不良反應。

在73例ADR中，消化系統(tǒng)損害多見（37例，占50.7%）。其中，胃腸道出血（25例，占67.6%）是達比加群酯最常見的ADR。Kernan L等[4]報道了1例單次給藥引起的致命的胃腸道出血，文獻推測單劑量達比加群酯可能與P-糖蛋白抑制劑 （普羅帕酮）相互作用，再加上患者高齡（92歲）和中度的腎功能不全（CrCL 33.9 mL·min-1）導致了達比加群酯血藥濃度的蓄積，盡管給予血漿、血小板和維生素K等治療措施，仍無法逆轉(zhuǎn)胃腸道出血。美國FDA于2015年修改了甲磺酸達比加群酯的說明書，患者腎功能CrCl＜50 mL·min-1時，不得與 P-糖蛋白抑制藥合用。在引起胃腸道出血患者中，聯(lián)用的藥物還包括阿司匹林、肝素鈉、丹紅注射液等，也可能存在相互作用。因此，臨床在應用達比加群酯時，應避免同時應用可使達比加群酯的血藥濃度升高的藥物，或者合用增加發(fā)生出血風險的藥物，如其他抗凝藥（肝素、華法林、利伐沙班、溶栓藥、維生素K拮抗藥）、抗血小板聚集藥（如GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥、噻氯匹定、普拉格雷、右旋糖苷、磺吡酮）、非甾體類抗炎藥（NSAID，如阿司匹林）、P-糖蛋白抑制藥（如決奈達隆、酮康唑、維拉帕米、胺碘酮、奎尼丁、克拉霉素、替格瑞洛）和活血化瘀的中藥及中成藥制劑。

在25例胃腸道出血患者中，有11例（占44%）患者存在腎功能不全。腎功能損害是達比加群酯出血不良反應的一個主要危險因素。在腎功能正常的患者中，主要通過腎臟途徑（高達80%）消除，其半衰期為14～17 h[5]；腎功能損害患者的達比加群酯的血藥濃度會升高，重度腎功能損害的患者達比加群酯血漿半衰期是正?；颊叩?倍，藥物曲線下面積（AUC）為正?；颊叩?倍[6]。提示臨床在開始達比加群酯治療前，應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即Cr-CL＜30 mL·min-1）。輕、中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能損害患者（即CrCL為30～50 mL·min-1），應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應當及時對腎功能進行評估。

在消化系統(tǒng)損害中，食管潰瘍比較多見（9例，占24.3%），主要臨床表現(xiàn)為胸骨后疼痛、吞咽困難等。達比加群酯的胃腸道吸收差，在其膠囊制劑中采用酒石酸包被的形式，有利于達比加群酯溶解[7]。達比加群酯本身的酸度與食管、胃接觸的時間長，可能部分解釋食管潰瘍、胃潰瘍甚至胃腸道出血等不良反應發(fā)生的原因[8]?？赡苡捎谶_比加群酯制劑中酸性成分如酒石酸或者甲磺酸刺激了食管內(nèi)膜導致了食管的病變，發(fā)生剝脫性食管炎和食管潰瘍，繼而產(chǎn)生胸骨后疼痛及吞咽困難。為預防食管的損傷，應指導患者正確的服藥方法。其膠囊劑應整服，不可打開和咀嚼，用足夠多的水 （200～300 mL）送服，并在服藥后避免躺臥，至少保持30 min直立姿勢?；颊咴谟盟幤陂g一旦發(fā)生吞咽困難或胸骨后疼痛等癥狀應及時告知醫(yī)生。在治療達比加群酯引起的食管潰瘍等方面，主要是給予停藥處理，并給予質(zhì)子泵抑制劑對癥治療，或更換其它藥物治療。

達比加群酯致血液系統(tǒng)的損害 （11例，占15.1%），包括血小板嚴重減少（3例）、全身性出血（3例）、皮下出血（2 例）、血腫（2 例）和血管炎（1 例）。Deidda A等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，達比加群酯引起的血小板減少癥是一種罕見的不良反應，可能危及生命，建議臨床對患者的血小板進行監(jiān)測。在3例達比加群酯引起的血小板減少癥患者中，2例發(fā)生的時間分別是用藥治療后1天和4天，停藥后血小板恢復正常[10]。建議臨床在使用達比加群酯的早期，要對血小板計數(shù)進行監(jiān)測，避免血小板減少引起出血的風險。此外，小型研究的初步結(jié)果表明，新型口服抗凝藥（如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）可用于肝素誘導的血小板減少癥，患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的[11]。達比加群酯雖然為肝素誘導的血小板減少癥提供了一種具有吸引力的治療選擇，但它本身也能引起血小板減少癥，因此提示臨床在選擇該藥治療肝素誘導的血小板減少癥時，應權(quán)衡利弊。

達比加群酯致心包積液6例，患者臨床主要表現(xiàn)為胸痛和呼吸困難。4例患者在出現(xiàn)心包積液的同時，有2例急性重度腎功能衰竭（即CrCL＜30 mL·min-1）、1 例中度腎功能衰竭 （CrCL 31.4 mL·min-1）和1例輕度的慢性腎功能不全，導致達比加群酯血藥濃度的蓄積，增加了嚴重出血的風險。在6例心包積液患者中，有1例心包積液伴嗜酸粒細胞性胸腔積液，積液是漿性而非血性的[12]。因此提示臨床，警惕達比加群酯引起的非血性的心包積液或胸腔積液的不良反應，應及時給予停藥及作相關(guān)治療。

達比加群酯致皮疹6例。在RELY臨床試驗中，達比加群酯致皮疹和其他過敏反應發(fā)生率低于0.1%[13]。達比加群酯引起皮膚過敏反應的機制尚不明確，可能與其結(jié)構(gòu)為芳香胺有關(guān)[7]。大多數(shù)患者停藥后，給予抗過敏治療（潑尼松、氯雷他定等）后癥狀消失。本調(diào)研中檢索出達比加群酯還可引起抑郁、可逆性認知障礙以及肺炎等不良反應，雖然這些不良反應發(fā)生率較低，但也需引起醫(yī)務人員的重視，在用藥過程中告知患者并注意觀察。

與其它口服抗凝藥相比，達比加群酯的嚴重不良反應主要是出血，通常發(fā)生在消化系統(tǒng)[14]，這也與本文獻分析研究一致。Harper P等[15]在7 000例患者中觀察到出血并發(fā)癥的患者44例，其中三分之二的患者年齡在80歲以上，內(nèi)中50%以上的患者有中度腎功能損害，其中近一半患者體重低于60公斤。RELY臨床實驗表明，達比加群酯的血漿濃度高度依賴于患者的腎功能、年齡、體重和性別[16]。dTT和ECT可以反映凝血酶被抑制的水平，是檢測達比加群酯抗凝活性較為可靠的指標，但目前臨床尚未采用。APTT檢測對于判斷是否過度抗凝有幫助，是目前“指南”所推薦的方法。INR不適用于檢測達比加群酯抗凝活性[17]。Feinberg J等[18]提出，達比加群酯大大延長了PT，表明PT可以是有用的和必要的措施，特別是在老年和腎功能不全的患者。顯著延長的PT可能是過度抗凝的跡象，應該以此來監(jiān)視器官避免出血的發(fā)生。

綜上所述，達比加群酯作為新型口服抗凝藥，所致的ADR涉及全身多個器官及系統(tǒng)，且嚴重不良反應并不少見，對指導臨床合理用藥具有一定的意義。臨床應提高對達比加群酯ADR的認識，定期評估患者的用藥風險，加強用藥監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生。