馬宗強(qiáng)，安洪亮，李金林

南京梅山醫(yī)院 1藥劑科；2ICU，南京 210039

萬(wàn)古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸球菌感染的首選抗生素。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)（IDSA）《萬(wàn)古霉素治療指南（2009年版）》指出：支持萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在15～20mg·L-1的安全性資料有限[1]，尤其對(duì)于老年患者，由于其本身腎臟儲(chǔ)備功能低，且疾病嚴(yán)重程度、合并用藥等多種因素均可使其在使用萬(wàn)古霉素時(shí)的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，故安全性仍有待研究[2]?，F(xiàn)回顧性分析我院ICU收治的30例老年肺部感染患者反復(fù)應(yīng)用萬(wàn)古霉素的療效及安全性，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年1月至2018年8月本院ICU使用萬(wàn)古霉素治療肺部感染的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥70歲；（2）應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療≥2次；（3）2次使用萬(wàn)古霉素時(shí)間間隔在15～30天內(nèi)；（4）正規(guī)監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜70 歲；（2）接受血液透析的患者；（3）休克；（4）使用升壓藥；（5）療程＜7 d；（6）使用利尿劑，呋塞米≥40mg·d-1；（7）心功能衰竭Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

符合標(biāo)準(zhǔn)患者共30例，年齡71～87（81.33.±4.10）歲。入選患者選擇萬(wàn)古霉素的依據(jù)如下[2]：（1）呼吸道分泌物臨床細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)提示，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的革蘭陽(yáng)性球菌感染的患者，對(duì)苯唑西林耐藥。（2）病原學(xué)培養(yǎng)雖未見(jiàn)革蘭陽(yáng)性球菌，但臨床經(jīng)抗革蘭陰性菌治療后效果不佳，高度懷疑存在革蘭陽(yáng)性球菌感染的患者。

1.2 萬(wàn)古霉素監(jiān)測(cè)方案

所用萬(wàn)古霉素（商品名：來(lái)可信，每瓶0.5 g），浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)生產(chǎn)。

血藥濃度測(cè)定（TDM）：依據(jù)IDSA《萬(wàn)古霉素治療指南》[1]規(guī)定，在靜脈滴注第4次給藥前抽取靜脈血，采用熒光偏振免疫法（FPIA）測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥谷濃度。根據(jù)首次測(cè)得的谷濃度調(diào)整藥物劑量，每次調(diào)整劑量后，連續(xù)給藥3次后監(jiān)測(cè)谷濃度，使其谷濃度維持在 10～20mg·L-1。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

在患者用藥前、療程中、治療后進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、涂片、藥敏試驗(yàn)、影像學(xué)檢查、肝腎功能檢查、尿量等。常規(guī)收集記錄病程中患者癥狀及體征變化、炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原）、病原學(xué)指標(biāo)、尿量等；記錄萬(wàn)古霉素用藥前、療程中及治療后的尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素 C（Cys C）、β2-微球蛋白（β2-MG）等指標(biāo)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)原衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導(dǎo)原則》，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)為4級(jí)：（1）痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)，均恢復(fù)正常；（2）顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；（3）進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)有2～3項(xiàng)未達(dá)正常；（4）無(wú)效：用藥72h后病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重者。

有效率（%）=（痊愈數(shù)+顯效數(shù)+進(jìn)步數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.4.2 腎毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 急性腎損傷 （AKI）的診斷，則參照2005年急性腎功能損傷網(wǎng)絡(luò)工作組（AKIN）制定的“共識(shí)”以及2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織 （KDIGO）的標(biāo)準(zhǔn)：（1）48 h內(nèi)Scr升高≥26.5 μmol·L-1；（2）Scr高于基礎(chǔ)值的 1.5 倍， 確認(rèn)或推測(cè) 7d 內(nèi)發(fā)生；（3）尿量＜0.5mL·kg-1·h-1，且持續(xù) 6 h以上[3，4]。3項(xiàng)指標(biāo)內(nèi)占有1項(xiàng)即視為發(fā)生腎損傷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)；對(duì)治療前、后 Scr、BUN、Cys C、β2-MG的變化，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；3次之間比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本疾病及萬(wàn)古霉素使用狀況

入選患者30例，均以老年肺部感染收入ICU，其中9例長(zhǎng)期滯留ICU發(fā)生肺部感染。診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期12例；卒中相關(guān)性肺炎8例；其他10例。30例患者中合并高血壓25例，合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病19例，合并糖尿病15例。萬(wàn)古霉素反復(fù)使用3次者20例。3次間血藥谷濃度達(dá)標(biāo)時(shí)，使用的劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。萬(wàn)古霉素使用劑量及療程見(jiàn)表1。

2.2 萬(wàn)古霉素臨床療效

3次使用萬(wàn)古霉素的有效率見(jiàn)表2，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中第1次無(wú)效的6例患者經(jīng)其它方案治療后，臨床療效不理想，根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果及會(huì)診意見(jiàn)，再次使用萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療，最終3例進(jìn)步，3例無(wú)效。

表1 萬(wàn)古霉素使用劑量及療程

表2 萬(wàn)古霉素臨床療效

2.3 萬(wàn)古霉素反復(fù)使用的腎毒性及相關(guān)指標(biāo)

30例患者在接受萬(wàn)古霉素治療期間，發(fā)生腎毒性情況見(jiàn)表3。用藥次數(shù)及劑量對(duì)腎毒性發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 萬(wàn)古霉素的腎毒性情況

BUN、Scr、Cys C、β2-MG 在用萬(wàn)古霉素藥前后的變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其中 Cys C、β2-MG是腎損傷早期的檢測(cè)指標(biāo)，見(jiàn)表4。

表4 萬(wàn)古霉素3次使用前后腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化

3 討 論

萬(wàn)古霉素是大環(huán)糖脂類(lèi)抗生素，是治療MRSA的一線(xiàn)用藥，不良反應(yīng)主要為腎臟毒性和耳毒性，由于生產(chǎn)工藝的提高，耳毒性顯著減少。萬(wàn)古霉素80%～90%以原形態(tài)經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)代謝，僅微量經(jīng)膽汁排泄，其血清半衰期與腎功能相關(guān)。

老年患者由于長(zhǎng)期住院、臥床、氣管切開(kāi)、腸道營(yíng)養(yǎng)支持、廣譜抗生素應(yīng)用及伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等原因，易引發(fā)MRSA肺部感染。近年來(lái)，隨著萬(wàn)古霉素在臨床應(yīng)用中劑量的增加，在患者中所致腎毒性越來(lái)越多。尤其是老年患者，其腎功能水平存在不同程度的衰退，藥物消除半衰期將會(huì)延長(zhǎng)，易導(dǎo)致萬(wàn)古霉素在體內(nèi)的蓄積，從而引發(fā)腎損害。

萬(wàn)古霉素腎毒性的機(jī)制尚不明確。Elyasi S等[5]認(rèn)為，萬(wàn)古霉素氧化作用導(dǎo)致的腎小管缺血是其腎毒性的主要機(jī)制；而Im DS等[6]的體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，萬(wàn)古霉素具有抑制P-糖蛋白（P-pg）功能和P-pg在細(xì)胞膜上的表達(dá)與萬(wàn)古霉素的毒性相關(guān)。

一方面，BUN和Scr作為傳統(tǒng)的腎臟毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)，是腎小球?yàn)V過(guò)功能喪失的結(jié)果，與腎小管的損傷并非直接相關(guān)，不能反映腎小管功能；另一方面，由于腎小球強(qiáng)大的代償能力，在急性腎損傷早期，血清BUN和Scr可維持正常水平，當(dāng)BUN和Scr高于正常值時(shí)，其腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）已降到正常人的1/3。

Cys C作為一種非糖基化堿性蛋白，僅在患者腎臟內(nèi)清除，其濃度取決于患者的GFR，在血液中的濃度，不受肌肉質(zhì)量、年齡等因素的影響，且具有較高的特異性和靈敏度。故Cys C已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）共同宣布為新的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)價(jià)藥源性腎損害[7]。

β2-MG是尿微量蛋白的一種，當(dāng)其增加，提示腎小球?yàn)V過(guò)率已有所下降。Cys C聯(lián)合β2-MG可以更早地反映腎功能損害的情況。

由表2、表4可以看出，把萬(wàn)古霉素的谷濃度控制在10～20 mg·L-1時(shí)，老年肺部感染患者反復(fù)應(yīng)用萬(wàn)古霉素是有效的且安全的。這樣既避免了血藥谷濃度過(guò)低（＜10 mg·L-1），可能造成的細(xì)菌耐藥及萬(wàn)古霉素中介敏感金黃色葡萄球菌（VISA）和異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌（hVISA）的出現(xiàn)[8]，又避免了過(guò)高的血藥谷濃度對(duì)患者腎功能的損害。張海燕等[9]研究顯示，萬(wàn)古霉素致AKI的臨界谷濃度為 19.50 mg·L-1、陳春燕等[10]研究結(jié)果為 21.10 mg·L-1，說(shuō)明在中國(guó)人群中出現(xiàn)萬(wàn)古霉素所致的AKI臨界谷濃度不完全相同，但基本控制在20mg·L-1左右。

需要說(shuō)明的是，本文為減少混雜因素的影響，設(shè)置了較多的排除標(biāo)準(zhǔn)，因而納入的樣本量較小；隨著細(xì)菌耐藥情況的日趨復(fù)雜，加上老年患者自身情況的差異性，老年感染患者如何安全有效的應(yīng)用萬(wàn)古霉素，還有待于大規(guī)模的前瞻性研究。