甄 珍 王 健 奚廷斐 劉 斌*

1(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100087)2(中國(guó)食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械檢定所，北京 102629)3(北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院，北京 100871)

引言

3D打印技術(shù)(three-dimensional printing，3DP)，或者稱(chēng)為增材制造(additive manufacturing)，于20世紀(jì)80年代逐漸興起，其制造原理是根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)模型(computer aided design or computer aided manufacturing，CAD/CAM)或是斷層掃描(computed tomography/magnetic resonance imaging，CT/MRI)形成的數(shù)據(jù)，通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制能量源(電子束、激光束等熱源)，對(duì)逐層鋪展的離散材料進(jìn)行掃描固化，從而直接成形得到三維零件，在材料成型工程中對(duì)其微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確控制，快速加工制造成任意形狀的3D復(fù)雜物體[1-2]。3D打印具有自由成型的特點(diǎn)，在快速精確制造多孔和具有復(fù)雜微觀結(jié)構(gòu)的植入物方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有利于減少患者的等待時(shí)間，提高手術(shù)質(zhì)量，還解決了傳統(tǒng)通用型、標(biāo)準(zhǔn)型植入器械形狀不匹配難以滿(mǎn)足臨床需求的問(wèn)題，因此在生物醫(yī)用領(lǐng)域得到了快速發(fā)展，主要應(yīng)用于齒科、骨科及顱頜面外科等硬組織的修復(fù)和替代醫(yī)療硬植體市場(chǎng)[3]。

3D打印骨科植入物的原材料研究主要集中于PEEK(聚醚醚酮)和鈦及鈦合金兩大類(lèi)。鈦金屬具有高的比強(qiáng)度、與皮質(zhì)骨近似的低彈性模量、低密度、高耐蝕性和良好的生物相容性，因此被作為創(chuàng)傷類(lèi)骨釘骨板、膝/髖關(guān)節(jié)假體以及脊柱植入物等廣泛地應(yīng)用于骨科植入物領(lǐng)域。

由于3D打印技術(shù)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)以及鈦金屬本身良好的生物相容性和力學(xué)性能，3D打印鈦金屬骨科植入物近10年來(lái)得到廣泛的發(fā)展，目前各大全球性醫(yī)療器械公司都推出了各自的3D打印骨科植入物產(chǎn)品，種類(lèi)涉及髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、脊柱、顱頜面等假體(見(jiàn)表1)，其中中國(guó)已上市的3D打印鈦合金骨科植入器械產(chǎn)品分別為3D打印髖臼杯、人工椎體和脊柱椎間融合器，以及金屬骨小梁AVN重建系統(tǒng)。特別是2016年獲得CFDA注冊(cè)批準(zhǔn)的3D打印人工椎體為世界首例，標(biāo)志著我國(guó)在3D打印植入物領(lǐng)域居于世界領(lǐng)先水平。

1 植入物特點(diǎn)

骨是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的高密度結(jié)締組織，在結(jié)構(gòu)上主要分為皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨兩種類(lèi)型。松質(zhì)骨位于骨的內(nèi)部，呈海綿狀，由相互交織的骨小梁排列而成，孔隙率為50%～90%，骨小梁延應(yīng)力方向生長(zhǎng)以承受更大的重量。皮質(zhì)骨是分布于骨頭外周表面的骨密質(zhì)，由骨板緊密排列而成，孔隙率小于10%[1]。由于骨骼再生能力強(qiáng)，特別是在年輕人中，大多數(shù)微骨折在無(wú)過(guò)多外加干預(yù)的情況下會(huì)自愈合。然而，當(dāng)骨缺損較大，如骨腫瘤切除或嚴(yán)重的不愈合骨折，則需要植入一個(gè)修復(fù)體來(lái)引導(dǎo)骨再生[4]?？紤]到骨的復(fù)雜生理環(huán)境，骨的獨(dú)特復(fù)雜的力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)生長(zhǎng)機(jī)制對(duì)骨科植入物的制造提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)的金屬加工通常采用等材模具鑄造或者減材工藝進(jìn)行植入物的制造，對(duì)于單件或者少量的復(fù)雜結(jié)構(gòu)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)生產(chǎn)成本較高。這些加工方法只能加工出全致密或全多孔的結(jié)構(gòu)，不能實(shí)現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)與致密體之間的良好配合，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的骨植入物制造捉襟見(jiàn)肘，難以模擬真實(shí)骨組織中皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨的結(jié)合結(jié)構(gòu)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)骨組織的結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)的重現(xiàn)。而電子束熔化成型(electron beam melting，EBM)和選擇性激光熔融(selective laser melting，SLM)等3D打印技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，可以高精度、高效率地滿(mǎn)足小零件的制造和大規(guī)模的生產(chǎn)需要，并且打印出可控的微孔結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)真實(shí)骨組織的完美復(fù)刻[5]。因此，3D打印骨科植入物具有以下特點(diǎn)：

1)個(gè)性化定制。3D打印技術(shù)能夠根據(jù)患者原生骨骼的特征進(jìn)行個(gè)性化定制，制造出與原生骨骼完全匹配的產(chǎn)品，從而減少植入物對(duì)人體的影響，最大程度地恢復(fù)人體骨骼的正常功能。

2)微觀結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)。3D技術(shù)融化的鈦粉層厚約150 μm，與骨小梁100～140 μm的尺寸接近[6]，同時(shí)能夠打印出貫通的粗糙網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附增殖，以實(shí)現(xiàn)植入物與骨組織的生物固定，達(dá)到骨愈合的目的[7]；通過(guò)調(diào)整孔徑、孔隙率的大小來(lái)調(diào)節(jié)植入物的密度、強(qiáng)度和彈性模量，模仿天然的松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)[8]，使植入物外形和力學(xué)性能與人體自身骨達(dá)到雙重適配。

3)成本低，周期短，材料利用率高。鑄造或減材制造等傳統(tǒng)的加工工藝，需要定制模具或者切削大量原料，對(duì)于單件或者少量的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)生產(chǎn)成本較高。3D打印技術(shù)從設(shè)計(jì)到制造出一個(gè)產(chǎn)品，最快可以在24 h內(nèi)完成，極大地縮短了交貨時(shí)間，并且打印過(guò)程通常是在真空或者惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行的，近凈成型，材料可以循環(huán)利用。

2 成型原理

目前的3D打印技術(shù)主要有：立體平板印刷(stereo lithography appearance，SLA)、熔融層積成型(fused deposition modeling，F(xiàn)DM)、電子束熔化成型(electron beam melting，EBM)、選擇性激光熔融(selective laser melting，SLM)、激光熔敷(laser engineered net shaping，LENS)、三維噴印(three-dimension printing，3DP)、數(shù)字激光成型(digital light processing，DLP)、UV紫外線成型、分層實(shí)體制造(laminated object manufacturing，LOM)等。用于3D打印鈦合金植入物的成型工藝以EBM和SLM兩種技術(shù)為主。

電子束熔融(EBM)系統(tǒng)通過(guò)在高真空氣氛下使用磁導(dǎo)電子束(最高可達(dá)3 kW)逐層熔化金屬粉末來(lái)制造零件。選擇性激光熔融(SLM)也被稱(chēng)為直接金屬激光燒結(jié)(direct metal laser-sintering，DMLS)或選擇性激光燒結(jié)(selective laser sintering，SLS)，使用功率為200～400 W的大功率光學(xué)激光器，將金屬粉末熔合成固體部件。圖1為兩種3D打印技術(shù)設(shè)備系統(tǒng)的示意圖[9]，其打印工藝的基本流程類(lèi)似。首先，根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助成型或者斷層掃描數(shù)據(jù)，形成預(yù)打印植入物的三維模型；然后，按照一定的厚度對(duì)該三維模型進(jìn)行分層切片處理，將三維數(shù)據(jù)離散成一系列二維數(shù)據(jù)；最后，將所有的數(shù)據(jù)導(dǎo)入打印控制設(shè)備中進(jìn)行打印，通過(guò)鋪粉—(預(yù)加熱)—融化—平臺(tái)下降—鋪粉的循環(huán)加工過(guò)程，可得到最終的成型件[21]。在加工過(guò)程中，當(dāng)打印的部件與工作平臺(tái)夾角小于一定角度時(shí)，由于熔融的金屬無(wú)法支撐自身的重量，需要增加支撐結(jié)構(gòu)，防止塌陷，并且減少熱應(yīng)力導(dǎo)致的翹楚等變形，以保證成型部件的精度。

表1 國(guó)內(nèi)及國(guó)際較早上市的部分3D打印鈦金屬骨科植入物Tab.1 Examples of early marketed 3D-printed titanium orthopaedic implants in China and abroad

圖1 3D打印技術(shù)設(shè)備示意。(a)電子束熔融系統(tǒng)(EBM)；(b)選擇性激光熔融系統(tǒng)(SLM)Fig.1 Schematic diagram of 3D printing technology equipment. (a) electron beam melting system(EBM); (b) selective laser melting system(SLM)

兩種3D打印技術(shù)的區(qū)別在于以下幾個(gè)方面：

1)輻照熱源不同。在EBM輻照熱源為電子束加工過(guò)程中，電子束能量集中在熔化金屬部分及熱輻射到周?chē)勰?，能量可以被充分利用；SLM輻照熱源為激光束，打印過(guò)程中約95%的能量由于金屬粉末的光反射而損失掉，能源利用率較低[22]，但是激光束斑更小，有利于精細(xì)零件和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的成型。

2)保護(hù)氣氛不同。EBM加工艙是高真空保護(hù)狀態(tài)(10-5～10-6Pa)，避免了鈦金屬粉末的氧化，提高了產(chǎn)品的純凈度；SLM為惰性氣體保護(hù)狀態(tài)(如氮?dú)饣驓鍤獾?，保護(hù)力度較低。

3)工作成型預(yù)加熱溫度不同。EMB需要對(duì)粉末進(jìn)行預(yù)加熱至600～1 200℃，打印部件的殘余應(yīng)力較低，表面粗糙度較高；SLM通常不需要進(jìn)行預(yù)加熱或者較低溫度(低于300℃)的預(yù)加熱，因此容易產(chǎn)生熱應(yīng)力、殘余應(yīng)力而導(dǎo)致部件變形和開(kāi)裂[23]，需要后續(xù)熱處理。

4)金屬組織不同。SLM冷卻速度快，易形成馬氏體，使其制造的鈦合金零件強(qiáng)度高于EBM，但塑性要低于EMB[24]，不過(guò)經(jīng)過(guò)后續(xù)熱處理后，兩者組織和力學(xué)性能基本一致。

從以上幾點(diǎn)對(duì)比可知：兩種技術(shù)各有特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，EBM精度略差，但成型效率高，成型部件殘余應(yīng)力低，不需要二次熱處理，比較適合骨科植入物的直接成型，目前全球已上市的鈦及鈦合金骨科植入產(chǎn)品[10]包括國(guó)內(nèi)已上市的3D打印產(chǎn)品，多由EBM技術(shù)制備而成[25]；SLM成型效率較低，殘余應(yīng)力較大，需要二次熱處理，但成型精度高，在精細(xì)零件和復(fù)雜結(jié)構(gòu)方面更具有優(yōu)勢(shì)。

3 鈦金屬粉末

3D打印技術(shù)對(duì)鈦合金粉末材料有很高的性能要求，其純凈度、粉末球形度、粒徑尺寸及分布范圍、流動(dòng)性、松裝密度等對(duì)成型效果均有影響[26]。在3D打印鈦金屬粉末的制備過(guò)程中，由于制粉工藝的缺陷會(huì)引入一些雜質(zhì)，其熔點(diǎn)與基體粉末不同，打印過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氣孔等缺陷，影響成品的致密性和力學(xué)性能。在打印加熱的過(guò)程中，由于鈦粉末的熱力學(xué)性能不穩(wěn)定，易與雜質(zhì)元素氧、氮、氫等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使材料的塑性和韌性下降[27-28]。因此，對(duì)3D打印用鈦金屬粉末的純凈度需要嚴(yán)格控制。粉末球形度是指金屬粉末顆粒接近球體的程度，流動(dòng)性是指以一定質(zhì)量的金屬粉末顆粒流過(guò)規(guī)定孔徑的量具所需要的時(shí)間，松裝密度是指在規(guī)定條件下粉末自由填充單位容積的質(zhì)量[29]。粉末球形度好、粒徑尺寸大、松裝密度增加，會(huì)提高粉末的流動(dòng)性[30]。粉末的流動(dòng)性直接影響打印過(guò)程中鋪粉的均勻度，在打印過(guò)程中不易堵塞供粉系統(tǒng)，進(jìn)而提高3D打印零件的尺寸精度、表面質(zhì)量以及零件的密度和組織均勻性。粉末粒度的大小直接影響鋪粉層的厚度，鋪粉層的厚度為粉末直徑的2倍以上，粒度小的粉末比表面積大利于提高打印件的致密度和強(qiáng)度，但是細(xì)顆粒過(guò)多會(huì)導(dǎo)致鋪粉厚度不均勻，且易團(tuán)聚不利于輸送，影響打印過(guò)程的持續(xù)進(jìn)行，因此需要粉末顆粒有一定的粗細(xì)搭配[31]。目前3D打印金屬粉末球形度要求98%以上，粉末粒度范圍是15～53 μm(細(xì)粉)、53～105 μm(粗粉)[30]。目前，我國(guó)在粉末原材料的生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化方面與發(fā)達(dá)國(guó)家還有很大差距，市場(chǎng)上90%的3D打印鈦合金粉末依賴(lài)進(jìn)口，高品質(zhì)鈦合金粉末價(jià)格高達(dá)200～400 美元/kg，制約了我國(guó)3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

球形度好的粉體具有更好的流動(dòng)性，使打印過(guò)程中鋪粉和送粉更容易進(jìn)行，同時(shí)利于粉末的緊密堆積，制造出更致密和高強(qiáng)度的產(chǎn)品。一般由金屬液態(tài)或熔融態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉勰r(shí)，顆粒形狀趨于球形。因此，目前氣霧化法、等離子旋轉(zhuǎn)電極法已成為生產(chǎn)3D打印金屬粉末的主流制備技術(shù)。氣體霧化法(air atomization technique，AA法)借助高速氣流來(lái)?yè)羲榻饘僖毫鳎笫蛊淠虨榻饘俜勰?，成本相?duì)較低，細(xì)粉收得率較高，但由于存在坩堝和噴嘴的雙重污染，粉末純凈度較差，且含衛(wèi)星式粘連粉、包覆粉末、破碎粉、空心粉及不規(guī)則粉末。等離子旋轉(zhuǎn)電極法(plasma rotating electrode-comminuting process，PREP法)以鈦金屬制成自耗電極，其端面受電弧加熱而熔融為液體，通過(guò)電機(jī)高速旋轉(zhuǎn)的離心力將液體拋出，并粉碎為細(xì)小的液滴，后冷凝為球形粉末，球形度好，表面光潔，流動(dòng)性好，不規(guī)則粉及空心粉少，且氧元素含量低，與原始棒材接近，粒度分布范圍更窄，但是產(chǎn)生的鈦合金粉末粒度較粗，細(xì)粉收得率相對(duì)較低，經(jīng)后續(xù)提高電極轉(zhuǎn)速可以制備較細(xì)的球形粉末[32]。

4 臨床研究

近10年來(lái)，3D打印鈦合金骨科植入物發(fā)展迅速，各醫(yī)療器械巨頭紛紛推出3D打印產(chǎn)品，目前已上市的產(chǎn)品也多為采用3D打印技術(shù)模擬骨小梁結(jié)構(gòu)打印的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格化產(chǎn)品，而3D打印更廣闊的應(yīng)用前景在于為滿(mǎn)足指定患者的罕見(jiàn)或特殊病損情況定制的3D打印個(gè)性化植入器械。尤其是骨腫瘤切除以及關(guān)節(jié)翻修造成的復(fù)雜骨缺損以及嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松患者，由于病灶大且不規(guī)則，骨再生能力有限，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的骨植入物難以達(dá)到理想的效果，而3D打印定制式鈦金屬骨科植入物可以發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為患者提供精確匹配的解決方案[33]。

骨盆是人體軀干與肢體連接的重要骨性結(jié)構(gòu)，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且原發(fā)惡性腫瘤早期無(wú)特殊癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)體積都比較大，切除后造成下肢與軀干失去聯(lián)系，嚴(yán)重影響患者的行動(dòng)。采用3D打印定制式鈦金屬假體對(duì)骨盆結(jié)構(gòu)和力學(xué)功能進(jìn)行重建，可大大提高患者的生存質(zhì)量。郭衛(wèi)課題組設(shè)計(jì)的3D技術(shù)定制骶骨、髂骨假體，表面具有多孔結(jié)構(gòu)，允許骨細(xì)胞長(zhǎng)入，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定性，目前該盆骨重建技術(shù)已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平[34]。

圖2 3D打印骶骨假體[35]Fig.2 3D printed sacrum prosthesis

2015年，郭衛(wèi)教授開(kāi)創(chuàng)先河，采用3D技術(shù)高級(jí)定制人工全骶骨假體(見(jiàn)圖2)，為一名62歲復(fù)發(fā)性骶骨脊索瘤的病人進(jìn)行治療[35]，術(shù)后1年病人可以拄拐進(jìn)行短距離行走，沒(méi)有疼痛或機(jī)械不穩(wěn)等現(xiàn)象。研究回顧分析了2013年7月—2015年12月，在北京大學(xué)人民醫(yī)院接受骨盆腫瘤切除后應(yīng)用3D打印骨盆假體重建的35例患者病歷資料：其中3例患者使用3D打印髂關(guān)節(jié)假體，12例使用3D打印標(biāo)準(zhǔn)半盆骨假體，20例使用3D打印釘-棒半骨盆假體(見(jiàn)圖3)；術(shù)后隨訪20.5個(gè)月(6～30個(gè)月)，無(wú)腫瘤生存25例，帶瘤生存5例，5例由于腫瘤轉(zhuǎn)移而死亡。采用MSTS-93(Musculoskeletal Tumor Society 93)評(píng)分，30例存活患者末次隨訪平均得分19.1(9～26)，3例髂骨假體重建患者平均得分22.7(20～25)，12例標(biāo)準(zhǔn)半骨盆假體重建患者平均得分19.8(15～26)，15例釘-棒半骨盆假體重建患者平均得分17.7(9～25)。術(shù)后并發(fā)癥，包括7例切口延遲愈合、2例髖關(guān)節(jié)脫位。短期隨訪結(jié)果表明，3D打印技術(shù)制造骨盆假體，有利于假體與截骨面的精確匹配及骨長(zhǎng)入，可以促進(jìn)種植體與宿主骨的精確匹配和骨整合[36-37]。

圖3 3D打印骨盆假體[37]。(a) 3D打印髂骨假體；(b) 3D打印標(biāo)準(zhǔn)半骨盆假體；(c) 3D打印釘-棒半骨盆假體；(d)～(f)分別為術(shù)后2周(a)～(c)3種假體植入后的骨盆正位X線片，顯示假體位置良好Fig.3 3D printed pelvic prosthesis[37]. (a) 3D printed Ilium prosthesis; (b) 3D printed standard hemipelvic prosthesis; (c) 3D printed nail-stick hemipelvic prosthesis; (d)～(f) 2 weeks post-operative X-ray photography after pelvic reconstruction with type (a)～(c) hemipelvic prosthesis, respectively, showing the prosthesis in good position.

圖4 3D定制鈦骶骨假體[38]。(a) 3D定制鈦骶骨假體多孔結(jié)構(gòu)，螺釘固定部位和接觸部位為實(shí)心結(jié)構(gòu)；(b)病人整體切除的左側(cè)骶骨，與打印的假體形狀大小一致；(c)術(shù)后一周X光片顯示完整的腰骶結(jié)構(gòu)Fig.4 Custom-made 3D-printed hemisacral prosthesis. (a) Custom-made 3D-printed hemisacral construct with a specific porous titanium structure. The screw hole and contact surfaces were made with high-density structure; (b) The left sacrum was excised with en bloc resection. The shape and size of the implant were the same as the resected mass; (c) Anterior-posterior X-ray at postoperative 1 week demonstrates a complete lumbosacral construct.

Kim等報(bào)道了一例骶骨半切除手術(shù)采用3D打印鈦假體進(jìn)行重建的病例[38]。16歲女性患者左側(cè)骶骨周?chē)熊浌浅晒侨饬觯?個(gè)月后實(shí)施半切除術(shù)，保留了對(duì)側(cè)骶神經(jīng)，并使用3D打印定制鈦骶骨假體進(jìn)行植入重建(見(jiàn)圖4)。術(shù)后患者疼痛明顯降低，術(shù)后2周恢復(fù)良好，可行走，僅左側(cè)足下垂，無(wú)括約肌功能喪失。隨訪1年，發(fā)現(xiàn)骨融合良好。

在脊柱治療領(lǐng)域，2014年劉忠軍團(tuán)隊(duì)完成首例3D打印人工定制樞椎進(jìn)行脊椎腫瘤治療的手術(shù)[39]。該患者患有樞椎尤文氏肉瘤，解剖部位鄰近脊髓、神經(jīng)、重要血管和頭顱基底結(jié)構(gòu)，手術(shù)難度大。傳統(tǒng)手段是采用鈦籠加外固定，治療穩(wěn)定性差。3D打印的定制樞椎完全模擬樞椎復(fù)雜形態(tài)，增加接觸面積，大大提高了穩(wěn)定性，為患者提供了更好的生存質(zhì)量。Wen等報(bào)道，一名14歲女性因脊柱的原發(fā)性骨腫瘤，造成椎體矢狀位及冠狀位畸形，并有進(jìn)展性椎間盤(pán)突出和T9椎體的病理骨折，手術(shù)切除后采用3D打印定制的鈦?zhàn)甸g融合器進(jìn)行治療[40]。Kevin等報(bào)道了一例采用3D打印鈦定制椎間融合器(見(jiàn)圖5)治療頸椎病變的病例[41]。一位65歲女性患者頸椎C1/C2小關(guān)節(jié)病變，伴有骨贅形成并擠壓C2神經(jīng)根。她枕部神經(jīng)疼痛在VAS視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale/score)上為8/10，術(shù)后改善為3/10。

四肢為骨腫瘤多發(fā)部位[42]，因此3D打印鈦金屬假體在四肢骨缺損方面也有很大的應(yīng)用空間，尤其是關(guān)節(jié)部位。Luo等報(bào)道了吉林省二院采用EBM 3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)制作鈦合金脛骨塊(見(jiàn)圖6)，治療脛骨近端的骨巨細(xì)胞瘤(GCT)，用于腫瘤切除后填補(bǔ)骨缺損[43]。該定制的脛骨塊結(jié)合了標(biāo)準(zhǔn)的膝關(guān)節(jié)假體，同時(shí)為膝關(guān)節(jié)副韌帶提供了附著點(diǎn)，以保持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。在平均7個(gè)月的隨訪后，4例患者的MSTS得分平均為19分，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍平均為90°，膝關(guān)節(jié)軟組織平衡及穩(wěn)定性良好，未現(xiàn)假體骨折、松動(dòng)或其他相關(guān)的并發(fā)癥。

圖5 3D打印定鈦制C1/2節(jié)段椎間融合器[41]Fig.5 Application of a 3D custom printed patient specific spinal implant for C1/2 arthrodesis[41]

圖6 3D打印鈦脛骨塊[43]。 (a)3D打印鈦合金脛骨塊與切除的骨腫瘤；(b)術(shù)中植入情況Fig.6 3D printed titanium tibia block[43]. (a) 3D printed titanium tibia block with resected bone tumor; (b) Block in implantation

以上案例表明，3D打印鈦金屬假體，能夠有效對(duì)骨腫瘤切除后的骨組織進(jìn)行修補(bǔ)，并幫助功能重建。除此之外，3D打印定制鈦金屬假體，在關(guān)節(jié)置換以及復(fù)雜關(guān)節(jié)翻修術(shù)領(lǐng)域也得到了臨床醫(yī)生的認(rèn)可。

李慧武課題組對(duì)上海九院采用3D打印進(jìn)行髖關(guān)節(jié)翻修的臨床應(yīng)用病例進(jìn)行了回顧分析：2003年—2013年，對(duì)26名Paprosky IIIB髖臼缺損的患者采用3D打印定制鈦合金髖臼杯(見(jiàn)圖7)進(jìn)行嚴(yán)重髖臼骨缺損翻修術(shù)[44]，平均隨訪67個(gè)月(24～1 220個(gè)月)，Harris評(píng)分從術(shù)前36(20～49)提高至82(60～96)，并且具有良好的機(jī)械穩(wěn)定性。在該臨床研究中，有一例疑似臀上神經(jīng)損傷，可能是由于產(chǎn)品尺寸較大，在精確植入時(shí)需要大量暴露髂骨，所以會(huì)損傷臀上神經(jīng)，進(jìn)而增加髖關(guān)節(jié)脫位的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)2005年10月—2011年9月的病例回顧分析，在平均隨訪的3.6年(1～9年)時(shí)間內(nèi)，患者的Harris評(píng)分從術(shù)前36(22～56)提高至85(60～96)，1例可能松動(dòng)，其余病例無(wú)明顯松動(dòng)或骨溶解。1例患者術(shù)后4天髖關(guān)節(jié)屈曲超過(guò)90°時(shí)脫位[45]。

Carl等對(duì)某醫(yī)院2003年8月—2012年2月實(shí)施的24例髖關(guān)節(jié)3D打印定制式植入物翻修手術(shù)進(jìn)行了回顧分析[46]：2年左右(28～108個(gè)月)的隨訪時(shí)間內(nèi)，有2例敗血癥繼發(fā)失敗，1例假體周?chē)晒枪钦鄣闹鞲煞藓?例切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定；但所有假體都是固定的，沒(méi)有觀察到明顯的移位或松動(dòng)；Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分從42±16提高至65±18(P<0.001)。

圖8 3D打印定制化多孔鈦關(guān)節(jié)盂填充塊[47]。(a)3D打印定制化多孔鈦金屬填充植入物實(shí)體；(b)術(shù)后兩年隨訪的X光片顯示假體固定良好Fig.8 3D printed custom-made porous titanium glenoid cavity block[47]. (a) The 3D-printed custom-made metal backing with porous structure filling the bone defect; (b) 1 year follow-up show a fully stable glenoid component

3D打印鈦金屬植入物在肩關(guān)節(jié)個(gè)性化治療上也有報(bào)道，用于治療一位56歲的女性全肩關(guān)節(jié)置換12年后的嚴(yán)重肩關(guān)節(jié)盂缺損。由于關(guān)節(jié)窩龍骨突的深入，關(guān)節(jié)窩幾乎完全被破壞，因此利用3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種定制的關(guān)節(jié)盂填充假體(見(jiàn)圖8)，并在2.5年的隨訪中取得了良好的效果[47]。Han等對(duì)3D打印鈦合金腕關(guān)節(jié)假體治療嚴(yán)重和復(fù)雜的手腕創(chuàng)傷進(jìn)行了研究，結(jié)果表明3例3D打印腕關(guān)節(jié)均術(shù)后恢復(fù)正常解剖及部分功能重建，1年隨訪2例患者的Gartland和Werle腕關(guān)節(jié)評(píng)分下降65.21%，1例下降至5%，表明患者疼痛得到緩解，功能得到恢復(fù)，證明在治療腕關(guān)節(jié)創(chuàng)傷方面3D定制比傳統(tǒng)融合術(shù)提供了更好的解剖和功能恢復(fù)[48]。

這些臨床報(bào)道表明，3D打印定制式鈦金屬骨科植入物具有較好的初期穩(wěn)定性，能夠有效地修復(fù)骨缺損，幫助機(jī)體進(jìn)行功能性重建。由于目前3D打印技術(shù)是一項(xiàng)新興的技術(shù)，長(zhǎng)期的植入效果有待更長(zhǎng)時(shí)間和更多病例的進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 存在的問(wèn)題

由于3D打印鈦金屬骨科植入物的生物學(xué)和力學(xué)的適配優(yōu)勢(shì)，在臨床上呈現(xiàn)應(yīng)用廣泛的趨勢(shì)。然而，作為醫(yī)療器械制造領(lǐng)域的新興技術(shù)，從設(shè)計(jì)到臨床應(yīng)用，3D打印制備的植入物與傳統(tǒng)減材制造產(chǎn)品存在很大的區(qū)別，涉及了患者的圖像采集和處理、植入物的設(shè)計(jì)、力學(xué)評(píng)估、生產(chǎn)制造、手術(shù)植入等過(guò)程，這些步驟可能導(dǎo)致不可察覺(jué)的錯(cuò)誤，進(jìn)而影響產(chǎn)品的性能，對(duì)患者的安全產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。以下從制造工藝、醫(yī)工交互以及臨床應(yīng)用三個(gè)方面，對(duì)目前3D打印鈦金屬骨科植入物可能存在的問(wèn)題，也是3D打印金屬植入物面臨的共性問(wèn)題進(jìn)行討論。

5.1 制造工藝

1)各向異性。3D打印過(guò)程中采用的熱源能量大小、掃描線之間的距離均對(duì)產(chǎn)品的力學(xué)性能造成一定的影響[49]，可以通過(guò)調(diào)整掃描線的間距控制鈦合金的孔隙率來(lái)調(diào)整產(chǎn)品性能[50]。由于3D打印制造加工過(guò)程是由點(diǎn)到線、再由面到體的逐漸融化凝固，因此產(chǎn)品的成型存在一定的方向性，水平方向和垂直方向的微觀組織具有明顯的差異性[51]，這種取向性導(dǎo)致力學(xué)性能、腐蝕性能的各向異性，垂直堆積方向比沿堆積方向的力學(xué)強(qiáng)度更大，而在Hank′s溶液里的耐蝕性較低[52]，因此應(yīng)該對(duì)材料和工藝的力學(xué)性能進(jìn)行驗(yàn)證[53]。

2)階梯效應(yīng)。3D打印骨科鈦合金植入物會(huì)存在階梯效應(yīng)，尤其是在曲線和傾斜面上更為顯著，這種效應(yīng)會(huì)影響3D打印部件的表面質(zhì)量和粗糙度[53]，導(dǎo)致該問(wèn)題的原因可能是CT圖像的切片厚度、部件的構(gòu)建方向、3D打印機(jī)的堆積層厚度以及自由形狀。通過(guò)改變CT協(xié)議、調(diào)整3D打印機(jī)設(shè)置以及優(yōu)化模型，可以最大限度地減少階梯效應(yīng)[54]。

3)產(chǎn)品缺陷。產(chǎn)品缺陷與打印參數(shù)存在著相關(guān)性，能量過(guò)高會(huì)使產(chǎn)品過(guò)度融化產(chǎn)生缺陷，而能量較低則會(huì)產(chǎn)生未熔點(diǎn)，形成空洞和殘余粉末[55-56]，如圖9所示。如果初始粉末中的氣體被困在熔池中，也會(huì)形成殘余孔隙[50]。打印過(guò)程中的局部加熱和冷卻會(huì)產(chǎn)生不均勻的熱膨脹和收縮，導(dǎo)致殘余熱應(yīng)力分布復(fù)雜，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)可能會(huì)發(fā)生變形[57]。這些缺陷的存在會(huì)促使裂紋的產(chǎn)生，并且降低產(chǎn)品的力學(xué)以及疲勞性能。

4)材料的回收。在3D打印過(guò)程中，剩余粉末是可以參與回收利用的。研究21次和7次循環(huán)利用的鈦合金粉末，其氧含量隨重復(fù)使用次數(shù)增加而增加，球形度降低，表面粗糙度增加，衛(wèi)星顆粒會(huì)減少，流動(dòng)性有改善，且重復(fù)使用粉末制造的產(chǎn)品的拉伸強(qiáng)度并沒(méi)有受到不良影響(見(jiàn)圖10)[58-59]。但是，回收次數(shù)對(duì)骨科植入產(chǎn)品的塑性和疲勞性能會(huì)有不良影響，因此粉末材料的粒度和形狀必須遵循嚴(yán)格的規(guī)范，以保證獲得高質(zhì)量的零件和一致的機(jī)械性能。

圖9 3D打印Ti-6Al-4V部件中未熔融粉末的掃描電鏡照片[56]。(a) SLM； (b) EMBFig.9 SEM micrographs of unmelted powders in 3D printing Ti-6Al-4V samples[56]. (a) SLM； (b) EMB

圖10 循環(huán)利用的Ti-6Al-4V粉末的形貌掃描電鏡照片[58]。(a)～(c)為分別重復(fù)使用2、11、21次時(shí)的Ti-6Al-4V粉末掃描電鏡照片；(d)～(f)為左側(cè)對(duì)應(yīng)的局部放大電鏡照片F(xiàn)ig.10 Morphology and surface features of reused Ti-6Al-4V powder[58]. (a)～(c)Ti-6Al-4V powder reused twice，11 times and 21 times, respectively; (d)～(f) are higher magnification views corresponding to the left-hand side micrographs

5.2 醫(yī)工交互

3D打印產(chǎn)品尤其是定制化產(chǎn)品，中間涉及大量醫(yī)工交互的環(huán)節(jié)，如何保證設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和輸入、輸出每個(gè)環(huán)節(jié)的通暢，是醫(yī)生、工程師和生產(chǎn)企業(yè)共同面臨的問(wèn)題。

1)3D打印定制式假體的臨床應(yīng)用門(mén)檻有待建立。應(yīng)由有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的骨科醫(yī)生提出需求，由有足夠3D打印假體制造經(jīng)驗(yàn)的制造商研制，對(duì)假體的醫(yī)療應(yīng)用機(jī)構(gòu)級(jí)別應(yīng)有要求等。

2)3D打印定制式假體的基礎(chǔ)研究不足。由于定制式假體面向的是罕見(jiàn)、復(fù)雜的病情，因此醫(yī)生面對(duì)病人多是考慮臨床救命優(yōu)先，但前期的力學(xué)驗(yàn)證等方面的研究還需加強(qiáng)。

3)3D打印定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)有不定型的部分。在目前沒(méi)有成熟的生物力學(xué)等效模型建立的前提下，如何把控該變異性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)需要考量。

5.3 臨床研究

3D打印作為一種新興的技術(shù)，其制作的假體臨床應(yīng)用時(shí)間較短。目前世界上臨床使用報(bào)道中，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的3D打印骨科植入物病例為2007年首位采用3D打印髖臼杯的患者，在2018年的隨訪中表示假體10年的使用狀況(包括屈膝活動(dòng)等)良好[12]。同時(shí)，由于其定制化設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，面向罕見(jiàn)、復(fù)雜病患，不能按照嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，病患隨訪研究也不夠充足，缺乏長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[59]。建議采用條件式審批的決策思路，研究定制式產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的變異性，加強(qiáng)上市后的臨床研究，以動(dòng)態(tài)追蹤產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/受益比[60]。

6 標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)

近年來(lái)，為了滿(mǎn)足精準(zhǔn)醫(yī)療、健康醫(yī)療的需求，利用3D打印成型技術(shù)制作具有個(gè)性化設(shè)計(jì)特點(diǎn)的醫(yī)療器械的研究越來(lái)越多。然而，其成型工藝、結(jié)構(gòu)特征和使用形式有別于傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的材料和器械，3D打印材料和植入器械產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)以及技術(shù)審評(píng)在方法、程序、關(guān)鍵點(diǎn)上也與傳統(tǒng)醫(yī)療器械不同，難以用以往的經(jīng)驗(yàn)和方法來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量，難以判斷產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)高低和是否安全有效，這給行業(yè)產(chǎn)品的研發(fā)設(shè)計(jì)、監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)督管理帶來(lái)了一定的困難。

目前針對(duì)3D打印技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上有ISO 17296和ASTM52900增材制造通用規(guī)則系列，國(guó)內(nèi)有GB/T34508—2017《粉末電子束增材制造TC4合金材料》、YS/T 1139—2016《增材制造TC4鈦合金蜂窩結(jié)構(gòu)零件》。但是，針對(duì)生物醫(yī)用領(lǐng)域的3D打印標(biāo)準(zhǔn)尚處于空白，亟待完善[61]。2016年5月美國(guó)FDA首次發(fā)布3D打印醫(yī)療器材指引草案，2017年12月4日公告了3D打印醫(yī)療器械制造指導(dǎo)意見(jiàn)(TechnicalConsiderationsforAdditiveManufacturedMedicalDevices)，包含設(shè)備設(shè)計(jì)、功能、產(chǎn)品耐久性測(cè)試及質(zhì)量要求等3D打印醫(yī)療產(chǎn)品制造技術(shù)指導(dǎo)，以保證3D打印醫(yī)療器械的安全有效，并加速其上市進(jìn)程。

我國(guó)也在積極推動(dòng)3D打印在生物醫(yī)用領(lǐng)域的發(fā)展，國(guó)務(wù)院、科技部、工信部等政府部門(mén)發(fā)布《中國(guó)制造2025》《十三五國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》《增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)計(jì)劃2017—2020年》等一系列文件，支持3D打印技術(shù)的發(fā)展。中國(guó)食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理研究所、天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心正在積極推動(dòng)3D打印植入物相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作，目前已立項(xiàng)的兩項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V粉末》《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法》正在逐步推進(jìn)中，2019年擬立項(xiàng)《3D打印多孔結(jié)構(gòu)形貌分析測(cè)試方法》。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心開(kāi)展了對(duì)3D打印醫(yī)療產(chǎn)品管理模式的研究，對(duì)我國(guó)3D打印增材制造質(zhì)量體系的研究情況、定制式醫(yī)療器械臨床的研究情況進(jìn)行實(shí)地調(diào)研，了解行業(yè)實(shí)際需求和科研能力、制造性能。同時(shí)，研究美國(guó)FDA、歐盟、加拿大、韓國(guó)等多個(gè)國(guó)家和區(qū)域?qū)τ谠霾闹圃旒庸さ亩ㄖ剖结t(yī)療器械的監(jiān)管和相關(guān)政策，為我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管和標(biāo)準(zhǔn)化制定提供一定的參考，并于2018年2月26日公布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2018年9月29日公布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定(試行)》(征求意見(jiàn)稿)，規(guī)范定制式醫(yī)療器械的注冊(cè)監(jiān)督管理，推動(dòng)國(guó)內(nèi)3D打印醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用和上市流通。

這些相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)指導(dǎo)原則的建立，將促進(jìn)國(guó)家醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，為科學(xué)監(jiān)管提供重要支撐，極大地推動(dòng)我國(guó)3D打印植入器械產(chǎn)業(yè)的進(jìn)程，提高國(guó)產(chǎn)器械在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中的地位。

7 總結(jié)與展望

根據(jù)全球第二大數(shù)據(jù)研究公司Marketsand Markets發(fā)布的關(guān)于3D打印醫(yī)療設(shè)備、技術(shù)、醫(yī)療產(chǎn)品的2020年市場(chǎng)預(yù)測(cè)報(bào)告，預(yù)計(jì)3D醫(yī)療產(chǎn)品到2020年將達(dá)到21.3億美元；同時(shí)，影像技術(shù)、臨床醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、材料科學(xué)以及機(jī)械設(shè)計(jì)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)3D打印技術(shù)在生物醫(yī)用行業(yè)快速發(fā)展。

3D打印鈦金屬骨科植入物是3D技術(shù)在生物醫(yī)用行業(yè)發(fā)展最快速、應(yīng)用最廣泛、臨床轉(zhuǎn)化最多的一個(gè)領(lǐng)域。近年來(lái)，在國(guó)家科技發(fā)展計(jì)劃的有力支持以及政府的科學(xué)監(jiān)管下，我國(guó)3D打印鈦金屬骨科植入物的研究方向與國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)同步，部分研究成果達(dá)到了世界領(lǐng)先水平，未來(lái)的發(fā)展前途更是不可限量。結(jié)合目前的研究現(xiàn)狀，3D打印鈦金屬骨科植入物可能的研究方向有以下幾點(diǎn)：

1)新的粉末材料的研發(fā)和制備。現(xiàn)有臨床應(yīng)用的的打印鈦金屬粉末局限于純鈦和Ti6Al4V粉末，開(kāi)發(fā)新型的鈦合金粉末原料、進(jìn)一步優(yōu)化粉末性能勢(shì)在必行。

2)復(fù)合材料以及活性物質(zhì)的混合打印，鈦金屬本身并沒(méi)有生物活性，僅僅起到一個(gè)細(xì)胞攀爬的支架作用，為了更好地促進(jìn)骨組織修復(fù)，可以將模量更低、可降解以及具有生物活性的材料與鈦金屬進(jìn)行復(fù)合打印，綜合各種材料的優(yōu)良性能，不僅被動(dòng)地修復(fù)，更能主動(dòng)地出擊治療和預(yù)防疾病。

3)打印設(shè)備的升級(jí)換代。3D打印技術(shù)飛速發(fā)展，新理論、新結(jié)構(gòu)、新材料的出現(xiàn)，需要對(duì)現(xiàn)在有設(shè)備進(jìn)行優(yōu)化，以便同時(shí)打印理化性能不同的材料，制造性能更優(yōu)異、結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的新產(chǎn)品。

4)仿生結(jié)構(gòu)以及等效力學(xué)模型的構(gòu)建。外形匹配是3D打印鈦金屬植入物最基本的能力，而生物力學(xué)的匹配和生物功能的匹配才是臨床應(yīng)用的最終目的。除了微觀結(jié)構(gòu)模擬骨小梁促進(jìn)骨細(xì)胞的長(zhǎng)入，保證假體的長(zhǎng)期穩(wěn)定，還可以基于有限元分析等手段，對(duì)微觀和宏觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行生物力學(xué)分析，制造加工出促進(jìn)骨組織重建以及人體力學(xué)功能恢復(fù)的架體結(jié)構(gòu)。

5)3D定制式植入物質(zhì)量體系特殊要求的建立。3D打印定制式的鈦金屬骨科植入物的生產(chǎn)制造有別于傳統(tǒng)規(guī)格化的產(chǎn)品，涉及信息采集、傳遞、醫(yī)工交互等很多特殊工序，根據(jù)《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定(試行)》(征求意見(jiàn)稿)的要求，定制式產(chǎn)品采用備案管理，企業(yè)對(duì)定制式醫(yī)療器械應(yīng)該建立相應(yīng)的質(zhì)量體系特殊要求，以控制產(chǎn)品的安全性和有效性。

6)在發(fā)展技術(shù)的同時(shí)，完善配套的檢測(cè)評(píng)價(jià)方法，建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)和審評(píng)規(guī)范，指引我國(guó)3D打印植入器械產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。