徐 慧 李媛媛 趙登峰

(南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473058)

引言

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是由血栓、羊水、空氣、腫瘤細(xì)胞等各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支引發(fā)肺循環(huán)和呼吸功能障礙的一組綜合征。目前，肺栓塞的發(fā)病率較高，年發(fā)病率為1‰～1.5‰[1]。根據(jù)ICOPER報(bào)導(dǎo)，急性肺栓塞3個(gè)月的全因死亡率為15.3%，其中45.1%的患者直接死于肺栓塞，而且大約75%的患者死于住院早期[2]，主要原因是由于人們對(duì)肺栓塞的認(rèn)識(shí)、診斷、治療及預(yù)防水平等都還存在著一定的限制，很難做到早期預(yù)防、及時(shí)診斷和正確治療，因此探索肺栓塞診斷、治療、預(yù)防有著重大的臨床意義。肺栓塞確診困難主要是由于其發(fā)病過(guò)程和臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，往往需要多層螺旋CT肺動(dòng)脈造影聯(lián)合確診。此外，肺栓塞患者常伴有高血壓、冠心病等慢性疾病，使肺栓塞的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，輔助檢查的敏感性及特異性均較低，使其在臨床檢出率偏低，漏診病例多，故根據(jù)患者癥狀、體征、相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)及時(shí)判斷患者是否為肺栓塞意義重大。

肺栓塞的一般臨床表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全、休克、低血壓等，還可引起血清酶學(xué)的變化，比如在臨床上被大家熟知的肌鈣蛋白(cTn)、腦尿鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)等，這對(duì)多種心臟疾病的診斷及其危險(xiǎn)分層等均具有重要參考[3]。血漿D-二聚體和血?dú)夥治鼋Y(jié)果與肺栓塞的發(fā)生、發(fā)展及患者病情等密切相關(guān)[4-5]，同時(shí)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、纖維蛋白原、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、血小板分布寬度的變化也與肺栓塞密切相關(guān)[6-8]。

本研究嘗試探討不同指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在肺栓塞患者中的應(yīng)用價(jià)值，旨在為肺栓塞的臨床應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)，進(jìn)一步明確血清學(xué)指標(biāo)在肺栓塞病情評(píng)估及指導(dǎo)治療中的重要臨床意義。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2009年1月—2013年6月在我院呼吸科、心內(nèi)科、急診科及介入科住院治療的肺栓塞患者共180例，其中男性94例、女性86例，年齡30～79歲，平均年齡(50.59±15.28)歲。入選患者均符合2011年美國(guó)肺栓塞診治指南中的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：入選病例均有心電圖、動(dòng)脈血?dú)狻線胸片、放射性核素肺通氣-灌注掃描、胸部增強(qiáng)CT，并結(jié)合臨床病史、癥狀及體征確診。排除標(biāo)準(zhǔn)見參考文獻(xiàn)[6]：健康對(duì)照組從同期本院健康體檢人群中隨機(jī)選用150例，男85例、女65例，年齡28～75歲，平均(51.45±14.26)歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。入選者所行相關(guān)檢查均已征得患者及其家屬同意,并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法

標(biāo)本采集：患者入院后在未吸氧狀態(tài)下采集動(dòng)脈血?dú)鈽?biāo)本，采用美國(guó)GEM3000血?dú)夥治鰞x，15 min內(nèi)檢測(cè)完成。入院后翌日清晨抽取空腹靜脈血20 mL，分別置于潔凈真空管內(nèi)用于各方生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)。

患者入院即進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治觥NP(免疫發(fā)光法,美國(guó)雅培i2000SR儀器)、肌鈣蛋白(夾心法原理)及D-dimer(免疫比濁法,日本SYSMEX CA1500全自動(dòng)凝血儀)等檢查，正常值范圍可參照各試劑盒說(shuō)明書。

所測(cè)量的12種指標(biāo)為：血漿D-二聚體(D-dimer)、腦尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、動(dòng)脈血壓分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.4 支持向量機(jī)

用Matlab軟件中的支持向量機(jī)算法建模，從準(zhǔn)確度、敏感性和特異性3個(gè)方面評(píng)價(jià)模型。全部病例分兩類，第一類為肺栓塞患者，第二類為健康對(duì)照(類別標(biāo)簽分別為0和1)，隨機(jī)選取第一類160例、第二類130例作為訓(xùn)練集，由訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立SVM模型，將剩余20例第一類及20例第二類作為測(cè)試樣本，輸入SVM模型進(jìn)行訓(xùn)練及仿真，納入變量進(jìn)行建模。TN(真陰性)，表示模型判斷與實(shí)際情況均為肺栓塞組的患者數(shù)；TP(真陽(yáng)性)，表示模型判斷與實(shí)際情況均為健康對(duì)照組的患者數(shù)；FN(假陰性)，表示模型判斷為肺栓塞組患者，實(shí)際情況為健康對(duì)照組的患者數(shù)；FP(假陽(yáng)性)，表示模型判斷為健康對(duì)照組患者，實(shí)際情況為肺栓塞組的患者數(shù))。

準(zhǔn)確性 (accuracy，ACC)=

2 結(jié)果

2.1 生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

肺栓塞組及健康對(duì)照組的生物學(xué)指標(biāo)檢查結(jié)果如表1所示，12種生物學(xué)指標(biāo)除了PaO2，其余11種在肺栓塞組中的檢測(cè)水平均顯著高于健康對(duì)照組的檢測(cè)水平(P<0.05)。

2.2 Logistic回歸

以上述12個(gè)指標(biāo)為協(xié)變量，以有無(wú)肺栓塞為應(yīng)變量，然后采用向前法做逐步Logistic回歸分析，其結(jié)果見表2。其中，有5個(gè)指標(biāo)被選入Logistic回歸

表1 肺栓塞患者12種生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果

注：*表示與對(duì)照組相比，差異達(dá)到顯著水平，P<0.05。

Note: * indicates that the difference is significant compared with the control group,P<0.05.

表2 肺栓塞的Logistic分析結(jié)果Tab.2 Logistic analysis results of pulm onary embolism

方程的自變量，即D-二聚體、BNP、cTnI、纖維蛋白原和血小板分布寬度，均P<0.05，表明該5個(gè)指標(biāo)與肺栓塞的發(fā)生顯著相關(guān)，具體偏回歸系數(shù)及P值詳見表2。

2.3 ROC曲線

上述5個(gè)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)的ROC曲線見圖1，該ROC曲線下的面積見表3。由表3可知，D-二聚體、BNP、cTnI、纖維蛋白原和血小板分布寬度單獨(dú)檢測(cè)的AUC分別為0.828、0.747、0.773、0.697、0.760，P值均小于0.01，結(jié)果表明這5個(gè)指標(biāo)的分布寬度對(duì)肺栓塞均有一定的診斷價(jià)值，但價(jià)值有限。

2.4 支持向量機(jī)模型

納入篩選變量、全部變量的仿真結(jié)果分別見圖2、3。其中，○表示實(shí)際測(cè)試集分類，*表示預(yù)測(cè)測(cè)試集分類，如○和*重合，即●，則表示預(yù)測(cè)正確。

由圖2可知，TP=16，F(xiàn)P=2，TN=18，F(xiàn)N=4，計(jì)算得出支持向量機(jī)模型的準(zhǔn)確度、特異性和敏感性分別為85.0%、90.0%和80.0%；由圖3可知，TP=16，F(xiàn)P=6，TN=14，F(xiàn)N=4，納入全部變量時(shí)其準(zhǔn)確度、特異性和敏感性分別為70.0%、70.0%和80.0%。結(jié)果表明，納入篩選變量時(shí)SVM模型的準(zhǔn)確度、敏感性和特異性優(yōu)于納入全部變量時(shí)SVM模型的指標(biāo)。

圖1 ROC曲線分析Fig.1 ROC curve

表3 ROC曲線下面積Tab.3 Areas under ROC curve

圖2 納入篩選變量的SVM模型仿真結(jié)果Fig.2 Simulation results of SVM model including selected variables

圖3 納入全部變量的SVM模型仿真結(jié)果Fig.3 Simulation results of SVM model including all variables

3 討論和結(jié)論

目前，肺血栓栓塞癥已經(jīng)嚴(yán)重危害到人類健康，其發(fā)病率僅次于冠心病、高血壓等常見的心血管疾病。我國(guó)肺栓塞的死亡率居高不下，除了與我國(guó)的醫(yī)療保障水平的現(xiàn)狀有關(guān)之外，其重要原因主要是肺栓塞的發(fā)病往往不出現(xiàn)任何癥狀，導(dǎo)致其流行病學(xué)很難確定，往往是由于偶然因素被確診[10-12]，這給患者的治療和預(yù)后都造成了不利的影響。

本研究通過(guò)Logistic回歸分析，篩選出來(lái)特異性較高的肺栓塞生物學(xué)指標(biāo)，分別為D-二聚體、BNP、cTnI、纖維蛋白原和血小板分布寬度。D-二聚體是纖維蛋白單體發(fā)生纖溶過(guò)程中的一種特異性標(biāo)記物，即在有活化的血栓形成及纖維溶解的生物機(jī)體血管內(nèi)，其水平將會(huì)顯著升高。它的形成過(guò)程主要是：纖維蛋白單體經(jīng)活化因子X(jué)III交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生一種特異性降解產(chǎn)物[13]。D-二聚體在肺栓塞的臨床診斷價(jià)值早已得到肯定，具有靈敏度高的特點(diǎn)，在急性肺栓塞的初篩中有很高的價(jià)值，但易受到外部因素的影響。因此，聯(lián)合D-二聚體及其他標(biāo)志物對(duì)肺栓塞進(jìn)行檢測(cè)意義重大。

BNP是心室功能障礙的敏感指標(biāo)，近年來(lái)對(duì)其進(jìn)行測(cè)定逐漸成為肺栓塞的研究熱點(diǎn)[14]；心肌肌鈣蛋白I是心肌損傷的高度敏感和特異的標(biāo)志物，只要心肌微小的損傷，心肌肌鈣蛋白I就會(huì)升高，近期一些實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究均發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞患者的血漿cTnI濃度出現(xiàn)升高的現(xiàn)象[15]；纖維蛋白原是監(jiān)測(cè)機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)十分有意義的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，并對(duì)血栓性疾病的診斷、療效的觀察具有重要的參考價(jià)值[16]。在本研究中，肺栓塞患者的這3項(xiàng)指標(biāo)均顯著高于健康對(duì)照組的指標(biāo)，具有一定的臨床意義。同時(shí)，由于血小板的激活和聚集是肺栓塞血栓形成過(guò)程中的最主要的使動(dòng)因素，因此血小板的功能變化對(duì)于肺栓塞患者的病理生理過(guò)程有著直接或間接的關(guān)系。血小板分布寬度是臨床運(yùn)用比較廣泛的、反映血小板體積差異性的重要參數(shù)，其檢測(cè)方便快捷[17]。本研究的結(jié)果表明，血小板分布寬度與肺栓塞之間存在一定的相關(guān)性，這將為臨床醫(yī)生特別是基層醫(yī)生在肺栓塞診斷和治療方面提供幫助。

Logistic回歸分析篩選出的生物學(xué)指標(biāo)(D-二聚體、BNP、cTnI、纖維蛋白原和血小板分布寬度)，單一指標(biāo)診斷肺栓塞價(jià)值有限，AUC均為超過(guò)0.85，因此聯(lián)合診斷十分有必要。本研究基于篩選出的這5項(xiàng)指標(biāo)，建立了支持向量機(jī)的診斷模型，該模型的準(zhǔn)確度、特異性和敏感性分別為87.5.0%、90.0%和85.0%，而納入全部變量時(shí)，支持向量機(jī)的準(zhǔn)確度、特異性和敏感性分別為77.5%、75.0%和80.0%?？梢?，篩選合適的特征子集不僅可以簡(jiǎn)化模型，還可以提高模型的診斷效能。目前，預(yù)測(cè)肺栓塞常用的評(píng)分系統(tǒng)有Wells評(píng)分和修正的Geneva評(píng)分。Wells評(píng)分包括癌癥活動(dòng)、臥床不起或4周內(nèi)有過(guò)大手術(shù)、咯血等，修正的Geneva評(píng)分包括年齡大于65歲、既往深靜脈血栓形成/肺栓塞病史、1個(gè)月內(nèi)外科手術(shù)或骨折等。這兩種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肺栓塞的危險(xiǎn)度進(jìn)行了分級(jí)，但對(duì)于某些變量的判斷具有較強(qiáng)的主觀性，仍需實(shí)驗(yàn)室診斷來(lái)進(jìn)一步確診[18]。納建榮等的研究顯示，Wells評(píng)分診斷肺栓塞的特異性和敏感性分別為73.4%和88.8%[19]。王華啟等在肺栓塞診斷中應(yīng)用了D-二聚體和纖維蛋白原的聯(lián)合檢測(cè)，特異性為60.4%，敏感性為97.9%[20]。本研究建立的支持向量機(jī)肺栓塞預(yù)測(cè)模型大大提高了診斷的特異性，綜合來(lái)看優(yōu)于前述所建的肺栓塞診斷方法。

生物學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)互為補(bǔ)充，彌補(bǔ)了單項(xiàng)檢測(cè)的不足，可明顯提高肺栓塞的正確診斷率。但總的來(lái)說(shuō)對(duì)肺栓塞的診斷和治療后療效評(píng)價(jià)還存在一定的局限性，還有待篩選更有意義的指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床。診斷模型也僅作為一種輔助診斷工具，并不能完全替代醫(yī)師進(jìn)行診斷，臨床上仍需要各方面進(jìn)行綜合判斷。