李梓萌 朱鳳亞 湯莉潔 吳曦

摘要：近年來(lái)，慢性疲勞綜合征（CFS）的發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)。通過(guò)CFS的免疫機(jī)制研究和主流治療方法進(jìn)行小結(jié)，進(jìn)一步探討針刺治療CFS的優(yōu)越及不足，并為今后的研究工作提出一些參考意見(jiàn)。

關(guān)鍵詞：慢性疲勞綜合征;免疫機(jī)制;治療方法;綜述

中圖分類號(hào)：R245.31?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號(hào)：1007-2349（2019）03-0088-04

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是以不明原因引起的反復(fù)或持續(xù)發(fā)作6個(gè)月及以上的慢性疲勞為典型表現(xiàn)，且伴隨低熱、頭痛、咽痛、淋巴結(jié)痛、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸痛、睡眠障礙、焦慮抑郁等多種軀體及精神神經(jīng)癥狀為特征的的臨床綜合征[1-2]。CFS的全球患病率約為0.8%～3.5%，發(fā)病率約為0.4%～1%[3-4]。一份來(lái)自美國(guó)國(guó)家科學(xué)院的報(bào)告顯示，CFS影響美國(guó)多達(dá)250萬(wàn)人，每年直接和間接的費(fèi)用多達(dá)17-240億美元[5]。隨著社會(huì)形態(tài)、生活方式的改變，導(dǎo)致人們承受更多來(lái)自生活、工作、學(xué)習(xí)上的高強(qiáng)度壓力，在這些綜合因素的影響下，CFS發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)，該病可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且?guī)?lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，美國(guó)疾病控制中心（center for disease control，CDC）預(yù)測(cè)CFS將成為21世紀(jì)影響人類健康的主要疾病之一。故本文將系統(tǒng)闡述CFS的免疫機(jī)制研究進(jìn)展和治療方法現(xiàn)狀，并結(jié)合大背景下的研究方向和趨勢(shì)，試分析未來(lái)針灸治療CFS的研究重點(diǎn)及注意事項(xiàng)。

1?CFS免疫機(jī)制研究概況

總結(jié)國(guó)內(nèi)外對(duì)CFS的相關(guān)研究，專家學(xué)者普遍認(rèn)同該病可能與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、病毒感染、能量代謝、抗氧化應(yīng)激等有關(guān)。由于促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生特點(diǎn)與CFS的癥狀相似，都會(huì)出現(xiàn)疲勞、發(fā)燒、淋巴結(jié)腫大、肌痛、關(guān)節(jié)痛、睡眠障礙、認(rèn)知障礙和情緒障礙[6]，故CFS發(fā)病的免疫機(jī)制一直是研究重點(diǎn)之一。近幾年來(lái)，CFS的細(xì)胞因子水平異常成為研究的熱點(diǎn)，并取得一定進(jìn)展。綜合相關(guān)報(bào)道，認(rèn)為本病的產(chǎn)生主要因?yàn)樽匀粴?xì)胞功能受損、活化的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量增加、各種自身抗體的存在以及各種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增加[7]。研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者的IgA、Igg，IgM 水平普遍降低，采用免疫球蛋白治療后癥狀改善[8];吳文忠等[9]通過(guò)針刺百會(huì)、關(guān)元、足三里等穴后，發(fā)現(xiàn)IgA、Igg，IgM水平均較治療前升高，而CFS患者相應(yīng)的臨床癥狀明顯改善，證實(shí)了針刺治療CFS的有效性。國(guó)內(nèi)王向義等[10]通過(guò)針刺CFS大鼠降低血漿T-bet表達(dá)水平，升高GATA-3表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)T-bet/GATA-3比值治療CFS有明顯療效。Montoya JG等[11]采用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)血清細(xì)胞因子檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)有17種細(xì)胞因子與CFS的嚴(yán)重程度有關(guān)，其中瘦素（Leptin）的增加和抵抗素（Resistin）的下降與疲勞程度之間呈明顯的相關(guān)性;Hornig M等[12]采用相同技術(shù)對(duì)病程持續(xù)3年以上（長(zhǎng)期組）和3年以下（短期組）的CFS患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)短期組中51種細(xì)胞因子中有28種表達(dá)上調(diào)，但長(zhǎng)期組水平正?；虻陀谡Ｋ剑瑑蓚€(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明細(xì)胞因子水平的異常與疲勞程度之間是否存在因果關(guān)系還存在爭(zhēng)議;Stringer EA等[13]對(duì)以往研究進(jìn)行了補(bǔ)充，假設(shè)細(xì)胞因子中的leptin與疲勞程度呈正相關(guān)，連續(xù)25天對(duì)10名CFS女性患者進(jìn)行抽血檢測(cè)，其結(jié)果精度高達(dá)78.3%，支持其假設(shè)。由此看出，免疫與CFS的發(fā)病機(jī)制以及針刺治療CFS的機(jī)制有極大的相關(guān)性。

2?CFS治療方法現(xiàn)狀

為了找到一個(gè)具有推廣性、科學(xué)性的方法，從目前來(lái)看，中醫(yī)治療包括單純針刺、針刺加艾灸、電針、溫針灸、針?biāo)幗Y(jié)合、針刺加推拿等方法，其他療法主要包括認(rèn)知行為療法（cognitive behavioural therapy，CBT）、分級(jí)運(yùn)動(dòng)療法（graded exercise therapy，GET）、心理治療、抗氧化應(yīng)激、抗炎抗病毒、抗抑郁抗焦慮治療、膳食補(bǔ)充劑、藥物療法、長(zhǎng)時(shí)間休息療法等[14]。

在CFS治療方法眾多的情況下，針刺治療具有安全性高、療效顯著、操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、接受度高等優(yōu)勢(shì)，且在治療CFS上取得了明顯療效，并開(kāi)始被廣泛研究。從國(guó)際上看，一項(xiàng)雙臂隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CFS患者在接受連續(xù)4周針刺治療后，其體力和腦力疲勞以及身體健康相關(guān)的生活質(zhì)量的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組[15];另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)CFS患者連續(xù)針刺治療4周后，其生理功能、總體健康水平、認(rèn)知功能、社會(huì)活動(dòng)能力、心理健康及痛苦的感覺(jué)上都明顯優(yōu)于安慰對(duì)照組[16];一篇關(guān)于針灸治療CFS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析結(jié)果顯示針刺較單純中藥、單純西藥、假針刺而言，更能夠改善CFS患者的疲勞及認(rèn)知功能障礙，證實(shí)了針刺治療CFS的有效性[17]。在國(guó)內(nèi)，基于傳統(tǒng)針刺、溫針灸、電針、針?biāo)幗Y(jié)合等方法治療CFS的研究非常之多，均有明顯療效。

CBT和GET在改善CFS患者疲勞程度及認(rèn)知功能、提高患者生活質(zhì)量上，其療效較為理想，但從患者的經(jīng)濟(jì)能力及依從性上講，由于CBT價(jià)格昂貴且治療周期長(zhǎng)，故難以廣泛普及和推廣;GET仍然需要長(zhǎng)時(shí)間治療并且在患者耐受度上也存在考驗(yàn)，因而患者接受度很低;在眾多藥物治療上一直存在爭(zhēng)議，首先沒(méi)有特異性藥物能有效治療CFS，如糖皮質(zhì)激素、抗抑郁劑、月見(jiàn)草油、加蘭他敏、肌肉鎂補(bǔ)充劑、歐米加3脂肪酸補(bǔ)充劑均起調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制也不確切，故推薦度低;而國(guó)內(nèi)外單用飲食補(bǔ)充療法、心理療法及長(zhǎng)時(shí)間休息療法治療CFS的臨床試驗(yàn)較少，尚不能明確上述療法對(duì)CFS患者有積極影響[17-22]。

對(duì)于CBT、GET等療法來(lái)說(shuō)，從患者的角度來(lái)看，沒(méi)有很好的依從性和經(jīng)濟(jì)實(shí)力的支撐，將難以開(kāi)展，因而針刺療法成為目前綜合性較好的一種治療方法。

3?小結(jié)

3.1?針刺治療CFS發(fā)病機(jī)制的建議?隨著CFS發(fā)病率的不斷上升，搞清CFS的發(fā)病機(jī)制仍是重中之重，盡管針刺在一定程度上能夠改善CFS的疲勞相關(guān)癥狀，國(guó)內(nèi)外也從神經(jīng)-內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激、節(jié)律調(diào)整等方面對(duì)針刺治療CFS的作用機(jī)制進(jìn)行了研究[23]，但相互作用關(guān)系仍未明確。已有研究證實(shí)促炎性細(xì)胞因子與CFS關(guān)系密切且CFS的發(fā)病及嚴(yán)重程度與細(xì)胞因子水平的異常存在關(guān)系，但CFS的癥狀究竟是由于細(xì)胞因子水平的異常所致，還是說(shuō)CFS引起了細(xì)胞因子的異常，或者說(shuō)水平異常只是該疾病的偶發(fā)現(xiàn)象仍需進(jìn)一步探索，細(xì)胞因子與CFS患者疲勞程度之間的相關(guān)性并未得到進(jìn)一步證實(shí)，且通過(guò)針刺調(diào)節(jié)CFS疲勞程度的免疫機(jī)制尚不清楚。因此，從目前的研究水平來(lái)看，驗(yàn)證CFS發(fā)病機(jī)制的研究結(jié)果，把研究的方向適當(dāng)集中化十分必要。

3.2?針刺治療CFS臨床試驗(yàn)的不足?在針刺治療CFS的臨床試驗(yàn)中，我們除了看到其療效的顯著性外，在試驗(yàn)上也暴露出諸多不足：（1）針刺治療CFS的作用機(jī)制一直含糊不清，諸多研究?jī)H總結(jié)其研究結(jié)果是否為陽(yáng)性，并未闡明其結(jié)果的科學(xué)依據(jù)。（2）技術(shù)層面，數(shù)據(jù)處理嚴(yán)謹(jǐn)度較差;國(guó)內(nèi)涉及的專業(yè)設(shè)備及研究人員的專業(yè)度不夠成熟。（3）從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上來(lái)講，部分研究缺乏合理的分組及對(duì)照，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)很多研究報(bào)道都缺乏具體的細(xì)節(jié)闡述，如選穴依據(jù)、針刺深度、角度、操作手法、不良反應(yīng)等;多數(shù)研究并未注明隨訪結(jié)果，且樣本含量太少，導(dǎo)致療效缺乏全面性及代表性[24-25]。（4）在治療方法上，國(guó)外大多進(jìn)行單純針刺或電針治療CFS，而國(guó)內(nèi)還有針?biāo)幗Y(jié)合、溫針灸、針灸加推拿等方法，一定程度上限制了用針刺治療CFS的療效判定。（5）從管理層面，患者的依從性、數(shù)據(jù)的收集和處理、不良事件的應(yīng)對(duì)措施等方面仍存在很大問(wèn)題。

3.3?針刺治療CFS有廣闊的前景，確定規(guī)范的針灸治療體系是關(guān)鍵?在眾多治療CFS的方法當(dāng)中，首先，中醫(yī)領(lǐng)域當(dāng)中針刺療法在國(guó)際上的認(rèn)可度更高，文化推廣更好，當(dāng)前，很多國(guó)家已經(jīng)開(kāi)辦了針灸學(xué)校、醫(yī)院、診所，其傳播的力度更強(qiáng)，最主要在于針刺治療CFS療效顯著。（1）在國(guó)內(nèi)，政府大力扶持中醫(yī)藥事業(yè)，筆者認(rèn)為政府應(yīng)加大對(duì)科研儀器設(shè)備的投入以及專業(yè)研究人員的培訓(xùn)工作，先進(jìn)的研究設(shè)備確保研究的準(zhǔn)確性，專業(yè)的技術(shù)人員保證研究工作的嚴(yán)謹(jǐn)性;（2）加強(qiáng)對(duì)原始數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理，例如建立表格式管理方法，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)管理。針對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中的不同時(shí)期制定表格，包括篩選期的篩選表、治療期的治療記錄表、理化檢查記錄表、受試者復(fù)診時(shí)間表以及隨訪期的隨訪表等;（3）提高受試者依從性管理，盡可能保證數(shù)據(jù)的完整性，在納入時(shí)勿片面強(qiáng)調(diào)受試者的受益，對(duì)受試者承擔(dān)的義務(wù)應(yīng)充分說(shuō)明，避免倉(cāng)促入組，并與受試者時(shí)刻溝通交流，維持已經(jīng)建立的信任度，多為受試者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，防止其脫落，同時(shí)要制定好不良事件的應(yīng)對(duì)措施。（4）在中醫(yī)整體觀念和辨證論治原則的指導(dǎo)下，以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，加強(qiáng)針刺與不同手法相結(jié)合治療CFS的臨床研究，確定規(guī)范的針灸治療體系是關(guān)鍵所在。

以上通過(guò)對(duì)CFS的免疫功能的發(fā)病機(jī)制、治療方法以及針刺治療CFS相關(guān)研究的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了小結(jié)，并給予相關(guān)建議，CFS是一組復(fù)雜的功能紊亂癥候群，探索出一條治療CFS的理想道路仍重而道遠(yuǎn)，研究者必須做好各個(gè)試驗(yàn)環(huán)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fukuda K，Straus SE，Hickie I，et al.The chronic fatigue syndrome a comprehensive approach to its definition and study[J].Ann Intern Med，1994，121：953-959.

[2]蔡德英.慢性疲勞綜合征針灸臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2011，10（8）：109.

[3]Bhui KS，Dinos S，Ashby D，et al.Chronic fatigue syndrome in an ethnically diverse population：the influence of psychosocial adversity and physical inactivity[J].BMC Med，2011，9，26-38.

[4]Capelli E，Zola R，Lorusso L，et al.Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis：an update[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2010，23（4）：981-989.

[5]Institute of Medicine.Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome：Redefining an Illness[M].Washington：National Academies Press，2015.

[6]Komaroff AL.Inflammation correlates with symptoms in chronic fatigue syndrome[J].2017，114（34）：8914-8916.

[7]Loebel M，Grabowski P，Heidecke H，et al.Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with chronic fatigue syndrome[J].Brain Behav Immun，2016，52：32-39.

[8]Trojani F T.The chronic fatigue syndrome[J].La Clinica Terapeutica，1994，144（4）：373-376.

[9]吳文忠，陳益.針刺對(duì)慢性疲勞綜合征免疫功能的影響及臨床療效觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2013，45（10）：58-59.

[10]王向義，劉長(zhǎng)征，雷波.針刺對(duì)慢性疲勞綜合征大鼠血漿T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子/GATA結(jié)合蛋白3表達(dá)的影響[J].針刺研究，2017，42（3）：246-249.

[11]Montoya JG，Holmes TH，Anderson JN，et al.Cytokine signature associated with disease severity in chronic fatigue syndrome patients[J].PNAS，2017，114（34）：E7150-E7158.

[12]Hornig M，Montoya JG，Klimas NG，et al.Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness[J].RESEARCH ARTICLE，2015，1（1）：1-10.

[13]Stringer EA，Baker KS，Carroll IR，et al.Daily cytokine fluctuations，driven by leptin，are associated with fatigue severity in chronic fatigue syndrome：evidence of inflammatory pathology[J].Journal of Translational Medicine，2013，11：93-103.

[14]Brkic S，Tomic S，Ruic M，et al.Chronic Fatigue Syndrome[J].Srp Arh Celok Lek，2011，139（3）：256-261.

[15]Ng S M，Yiu Y M.Acupuncture for chronic fatigue syndrome：a randomized，sham-controlled trial with single-blinded design[J].Alternative Therapies in Health & Medicine，2013，19（4）：2-6.

[16]Zhang w，Liu ZS，Xu HR.Observation on therapeutic effect of acupuncture of Back-shu acupoints for chronic fatigue syndrome patients[J].Zhen Ci Yan Jiu，2011，36（6）：437-41，448.

[17]Wang TW，Xu C，Pan K，et al.Acupuncture and moxibustion for chronic fatigue syndrome in traditional Chinese medicine：a systematic review and meta-analysis[J].BMC Complementary & Alternative Medicine，2017，17（1）：163.

[18]Pae C U，Marks D M，Patkar A A，et al.antidepressants[J].Expert opinion on pharmacotherapy，2009，10（10）：1561-1570.

[19]Revelas A，Baltaretsou E.Chronic fatigue syndrome：diagnosis and treatment[J].South African Family Practice，2013，55（1）：53-55.

[20]Carruthers B M，Jain A K，De Meirleir K L，et al.Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome：clinical working case definition，diagnostic and treatment protocols[J].Journal of chronic fatigue syndrome，2003，11（1）：7-115.

[21]Yancey J R，Thomas S M.Chronic fatigue syndrome：diagnosis and treatment[J].Am Fam Physician，2012，86（8）：741-746.

[22]Steven R，Tuide C，Anthony C，et al.Musculoskeletal Disorders：Chronic Fatigue Syndrome[J].BMJ，2011;5：1-56.

[23]唐樂(lè)微，陳亮，韓亮，等.針刺治療慢性疲勞綜合征機(jī)制進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2014（11）：2750-2752.

[24]張寶文，瞿恒，苑迅.針灸治療慢性疲勞綜合征臨床研究現(xiàn)況[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，19（10）：182-184.

[25]毛楠，孫忠人.針灸治療慢性疲勞綜合征臨床研究概況[J].針灸臨床雜志，2009，25（8）：50-51.