宋均亞，李季陽(yáng)，梁學(xué)超，潘月麗，襲雷鳴

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250014；2華夏出版社；3山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

肺炎支原體(MP)是兒童呼吸系統(tǒng)感染重要而常見(jiàn)的病原體之一。MP感染導(dǎo)致的肺炎支原體肺炎(MMP)大多病情較輕，但近年來(lái)，耐藥MP菌株增加，難治性MPP(RMPP)在兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)中的發(fā)生比例呈升高趨勢(shì)，其病程長(zhǎng)、療效差、并發(fā)癥多，甚至危及患兒生命[1,2]。因此，如何通過(guò)危險(xiǎn)因素早期識(shí)別RMPP，對(duì)阻斷病情進(jìn)展、減少并發(fā)癥、改善患兒預(yù)后尤為重要。本研究對(duì)2010年1月～2018年2月發(fā)表的關(guān)于中國(guó)RMPP患兒發(fā)病危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討中國(guó)兒童發(fā)生RMPP的主要危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中文[中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)]和外文數(shù)據(jù)庫(kù)(Pubmed、Web of Science)中關(guān)于中國(guó)兒童RMPP危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間2010年1月1日～2018年2月1日。另外，對(duì)已納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯。

1.1.2 檢索策略 采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“兒童，難治性支原體肺炎，重癥支原體肺炎，危險(xiǎn)因素，高危因素”；英文檢索詞為“children，refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，risk factors， China”。對(duì)于檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote進(jìn)行查重和篩選。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究?jī)?nèi)容為關(guān)于中國(guó)兒童發(fā)生RMPP的危險(xiǎn)因素；②設(shè)計(jì)類(lèi)型為病例對(duì)照研究且統(tǒng)計(jì)方法正確；③RMPP定義明確且基本相同，即經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，臨床癥狀加重，仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)所見(jiàn)加重[1]；④有明確的原始數(shù)據(jù)、比值比(OR)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)值及各自的95%CI，或以上可通過(guò)計(jì)算得出。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、科普及重復(fù)發(fā)表的文章；②數(shù)據(jù)明顯有誤或未提供可用于分析的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③包含成年人資料的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。由2名研究員獨(dú)立完成，評(píng)價(jià)結(jié)果如出現(xiàn)分歧，則咨詢(xún)專(zhuān)家。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.3完成納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)及OR/SMD值、95%CI合并計(jì)算。以P>0.05和I2<50%為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，同時(shí)滿(mǎn)足以上兩個(gè)條件時(shí)表明合并效應(yīng)量同質(zhì)，使用固定效應(yīng)模型(FE)進(jìn)行Meta分析；反之，則表明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)進(jìn)行Meta分析。通過(guò)比較固定和隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，采用Stata12.0中的Egger′s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本特征 檢索到文獻(xiàn)126篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終納入文獻(xiàn)23篇[3～25]，累計(jì)患兒4 702例，其中RMPP患兒1 674例、普通MPP患兒3 028例，NOS評(píng)分6～8分。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 RMPP主要危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果 鑒于每篇文章所研究的危險(xiǎn)因素不盡相同，最終歸納出RMPP的9個(gè)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，包括年齡、WBC、CRP、ESR、LDH、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物應(yīng)用時(shí)間、大片狀病變、肺下葉病變和發(fā)熱≥10 d。Meta分析結(jié)果表明，年齡與RMPP的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而WBC、CRP、ESR、LDH、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物應(yīng)用時(shí)間、大片狀病變、肺下葉病變和發(fā)熱≥10 d是RMPP的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。因分析因素較多，本文僅以年齡和下葉病變?yōu)槔L制森林圖，見(jiàn)圖1、2。

2.3 敏感性分析 對(duì)各因素分別采用FE和RE計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，發(fā)現(xiàn)年齡的FESMD值為0.16(0.09～0.23)，而RESMD值為-0.05(-0.58～0.49)，包含了無(wú)效值0，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余因素兩種模型合并SMD及其95%CI結(jié)果較接近，表明其分析結(jié)果較可靠，見(jiàn)表3。

2.4 發(fā)表偏倚分析 對(duì)各因素發(fā)表偏倚進(jìn)行Egger′s檢驗(yàn)，結(jié)果示W(wǎng)BC、CRP、ESR存在發(fā)表偏倚(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 中國(guó)兒童RMPP危險(xiǎn)因素的異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析

圖1 年齡與RMPP相關(guān)性的森林圖

圖2 肺下葉病變與RMPP相關(guān)性的森林圖

表3 敏感性分析和Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

兒童MPP全年均可發(fā)生，秋末冬初常為發(fā)病高峰期，各地報(bào)道的發(fā)病率有較大差異，通常認(rèn)為每3～7年可發(fā)生一次地區(qū)或全球范圍內(nèi)的流行。RMPP診斷通常是回顧性的，尚缺乏早期特異性方法，若對(duì)RMPP早期判別不足，易延誤治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致重癥肺炎甚至遺留后遺癥。因此，如何早期識(shí)別RMPP成為目前的研究熱點(diǎn)。目前，大量文獻(xiàn)報(bào)道了國(guó)內(nèi)MPP兒童發(fā)生RMPP的危險(xiǎn)因素，但大多存在觀(guān)察樣本小、研究人群局限以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致等問(wèn)題，且關(guān)于各因素與RMPP的關(guān)聯(lián)性及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的報(bào)道較少。因此本研究采用Meta分析的方法，將國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)而增加了研究的可靠性。

本Meta分析結(jié)果顯示，年齡不是RMPP的危險(xiǎn)因素。部分研究認(rèn)為，年齡越小的患兒，越容易發(fā)生RMPP，這可能與年幼兒自身因素相關(guān)，其免疫系統(tǒng)功能較弱，同時(shí)肺組織發(fā)育不夠成熟，纖毛運(yùn)動(dòng)較差，氣道較狹窄等，使得MP感染對(duì)嬰幼兒肺部造成的損傷更大，更易導(dǎo)致RMPP[3,5,6,17,20,24]。但也有部分研究認(rèn)為，年長(zhǎng)兒更易出現(xiàn)RMPP，可能與年長(zhǎng)兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育更趨完善、免疫應(yīng)答易過(guò)強(qiáng)等有關(guān)[4,8,15,19,22]。而賀登科[23]對(duì)患兒年齡進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0～3歲、7～9歲的OR值均<1，為RMPP的保護(hù)因素，且與國(guó)外研究類(lèi)似[26]。本研究將上述結(jié)果進(jìn)行合并后，發(fā)現(xiàn)年齡與是否出現(xiàn)RMPP無(wú)關(guān)；異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)各研究異質(zhì)性較大，但文獻(xiàn)未對(duì)年齡進(jìn)行具體分層，故無(wú)法進(jìn)行亞組分析，因此各年齡段與RMPP發(fā)生是否有相關(guān)性，有待進(jìn)一步的大樣本研究。

WBC、CRP和ESR為臨床常用的反映機(jī)體感染的指標(biāo)，其中CRP不受年齡、性別等的影響，是急性、非特異性炎癥指標(biāo)。ESR可受年齡等的影響，但對(duì)于已確診的患兒，ESR是評(píng)估RMPP病情發(fā)展的重要指標(biāo)，其意義甚至超過(guò)CRP[27]。既往研究顯示，普通MPP患兒WBC、CRP、ESR亦有升高，但是發(fā)生RMPP的患兒三者升高更明顯，現(xiàn)有報(bào)道以定量研究為主，因此無(wú)統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)。部分定性研究中，把CRP≥40 mg/L作為發(fā)生RMPP的危險(xiǎn)因素[10,25]，甚至可≥100 mg/L[28]。周蘭芝[7]認(rèn)為當(dāng)CRP≥22.05 mg/L時(shí)，提示為RMPP。劉金榮等[25]認(rèn)為當(dāng)CRP為40 mg/L臨界值時(shí)，診斷RMPP的敏感性為96%，特異性為90%。王紅連等[10]認(rèn)為ESR≥50 mm/h、張炎等[28]認(rèn)為ESR≥80 mm/h是發(fā)生RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WBC、CRP、ESR的顯著升高，一方面說(shuō)明機(jī)體存在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，這與RMPP的免疫損傷機(jī)制相符，免疫應(yīng)答越強(qiáng)烈，病情越不易控制，并發(fā)癥越多，發(fā)生RMPP的幾率就越高；另一方面，患兒可能存在混合感染。國(guó)外研究表明，52%的MPP患兒存在混合感染，且以混合細(xì)菌感染為主(肺炎鏈球菌多見(jiàn))[29]。此外國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RMPP單純大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療組有效率為66.67%，而聯(lián)合頭孢菌素治療組有效率則為95.65%，且后者療效更為優(yōu)越，間接提示了存在混合感染的可能性大[30]。這也提示，早期運(yùn)用激素能抑制MP強(qiáng)烈的變態(tài)反應(yīng)，適當(dāng)聯(lián)合其他抗菌藥有利于增強(qiáng)療效，改善預(yù)后。

LDH廣泛存在于心腎、骨骼肌及肺組織中，當(dāng)細(xì)胞溶解或胞膜受破壞時(shí)，可釋放到胞外，引起血清LDH水平升高。Lung等[31]認(rèn)為當(dāng)患兒肺組織嚴(yán)重受損時(shí)，血清LDH迅速升高，可以作為診斷肺損害程度的可靠指標(biāo)。Lu等[19]報(bào)道，LDH預(yù)示RMPP發(fā)生的ROC曲線(xiàn)下面積為0.718，將LDH的截?cái)嘀刀?79 IU/L。Zhang等[32]認(rèn)為，LDH>417 IU/L是提示RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究表明，RMPP患兒血LDH水平明顯高于普通MPP患兒，提示RMPP的臟器損害較普通患兒廣泛且嚴(yán)重，因此可根據(jù)LDH水平判定病情發(fā)展，觀(guān)察臨床療效。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物應(yīng)用延遲是RMPP的危險(xiǎn)因素之一。有報(bào)道SMPP發(fā)病后9 d內(nèi)及時(shí)給予合理的抗生素進(jìn)行治療，可顯著降低患者病死率[33]。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是目前治療MPP的首選藥物，早期使用能有效控制MPP進(jìn)展，而對(duì)于該類(lèi)藥物的使用臨床無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，但多中心回顧性分析顯示經(jīng)驗(yàn)性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物能有效縮短MPP患兒的病程和住院時(shí)間。但是，值得注意的是，近年關(guān)于耐藥MP菌株的報(bào)道較多，這可能也與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的濫用有關(guān)。對(duì)疑診為MPP的患兒，早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物臨床獲益較大，但具體的使用標(biāo)準(zhǔn)仍有待確定。

RMPP患兒出現(xiàn)大片狀病變(≥2/3肺葉)下葉病變比例高，提示這類(lèi)患兒的肺部損傷范圍更廣、程度更大、部位更深，臨床醫(yī)師在觀(guān)察到大葉性肺炎合并胸腔積液時(shí)，應(yīng)考慮RMPP的可能。如沈科等[18]報(bào)道，RMPP組患兒肺部有92.3%的發(fā)生大片狀病變，而普通組僅為2.8%，RMPP組有65.4%的患兒累及下葉，而普通組只有18.3%。

持續(xù)發(fā)熱尤其是高熱是RMPP的重要臨床表現(xiàn)之一，多數(shù)MPP患兒經(jīng)及時(shí)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療后發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀可逐漸減輕，但部分患兒即使及時(shí)用藥后(治療常超過(guò)7 d)，仍發(fā)生病情進(jìn)展，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、中毒癥狀、肺部影像學(xué)病變范圍擴(kuò)大等肺內(nèi)外并發(fā)癥，稱(chēng)為難治性MPP或重癥MPP。RMPP患兒除發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)外，還可表現(xiàn)為熱峰較高。通常認(rèn)為持續(xù)發(fā)熱與MP感染引發(fā)機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)相關(guān)。現(xiàn)有研究多比較RMPP患兒和普通MPP患兒發(fā)熱時(shí)長(zhǎng)或熱峰，本研究納入發(fā)熱是否超過(guò)10 d的研究，更具實(shí)用性。

如何早期識(shí)別RMPP是所有兒科醫(yī)生應(yīng)共同關(guān)注的問(wèn)題。本研究表明，結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)，針對(duì)發(fā)熱≥10 d、WBC升高、CRP升高、ESR升高、LDH升高，影像學(xué)表現(xiàn)為大片狀病變、肺下葉病變，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物應(yīng)用延遲的患兒，應(yīng)引起重視，早期干預(yù)，警惕RMPP的發(fā)生。本研究的局限性：①發(fā)熱≥10 d、大片狀病變納入文獻(xiàn)較少；②WBC、CRP、ESR存在發(fā)表偏倚，這可能與所納入的研究陽(yáng)性發(fā)表率較高有關(guān)。③納入研究均為觀(guān)察性研究，部分更詳細(xì)的信息無(wú)法獲得，因而結(jié)果可能受到偏倚、混雜等因素影響。在今后的研究中，應(yīng)盡可能開(kāi)展高質(zhì)量的病例對(duì)照研究，確定RMPP危險(xiǎn)因素中WBC、CRP、ESR等的最佳截?cái)嘀?，并開(kāi)展前瞻性研究，對(duì)RMPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證和補(bǔ)充。